铁催化O-酰基肟与富马腈的双环化反应：高效构建4-氰基-7-氮杂吲哚的新策略

研究人员针对多取代4-氰基-7-氮杂吲哚（7-azaindoles）合成步骤繁琐的问题，开发了铁催化O-酰基肟（O-acyl oximes）与富马腈（fumaronitrile）的双环化反应。该反应在氧化还原中性条件下一步构建双稠合杂环，原料易得且高效，为杂环化合物合成提供了新思路。

　　

杂环化合物是药物研发的核心骨架，其中7-氮杂吲哚（7-azaindoles）因其独特的生物活性备受关注。然而，传统合成方法常需多步反应且依赖贵金属催化剂，效率低、成本高。如何通过简洁路径构建多取代7-氮杂吲哚，尤其是含氰基的衍生物，成为有机合成领域的挑战。

针对这一问题，研究人员开发了一种创新策略：利用廉价铁催化剂，实现O-酰基肟（O-acyl oximes）与富马腈（fumaronitrile）的双环化反应。该反应在温和条件下一步构建4-氰基-7-氮杂吲哚骨架，突破了传统分步环化的限制。发表于《Organic Letters》的这项研究，不仅简化了合成路径，还通过氧化还原中性条件避免了额外氧化剂的添加，体现了绿色化学理念。

关键技术方法
研究采用铁催化（iron-catalyzed）体系，以O-酰基肟和富马腈为底物，在乙腈溶剂中于80°C反应12小时。通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征产物结构，并优化反应条件（催化剂负载量、溶剂效应等）。

研究结果

1. 反应条件优化：筛选显示FeCl₂·4H₂O为最优催化剂，乙腈为溶剂时产率达92%。
2. 底物普适性：芳基O-酰基肟（含吸电子/供电子基团）均能高效反应，耐受氰基、酯基等官能团。
3. 机理研究：提出铁介导的[3+2]环加成/分子内环化串联路径，通过中间体捕获实验验证了C–N键的形成过程。

结论与意义
该研究实现了7-氮杂吲哚骨架的高效构筑，其价值在于：

1. 合成效率：一步构建双环体系，原子经济性显著优于传统方法；
2. 成本优势：铁催化剂价格仅为钯/铑催化剂的1/100；
3. 应用潜力：4-氰基修饰为药物衍生化提供关键位点，如激酶抑制剂（kinase inhibitors）的优化。

这项工作为杂环合成提供了新范式，未来可通过扩展底物类型进一步探索生物活性分子的快速构建。