以色列帕金森病基因检测的临床价值：基于ROPAD研究的LRRK2与GBA1变异谱分析

【编辑推荐】以色列学者通过ROPAD多中心研究，对2699例帕金森病（PD）患者进行8个PD相关基因（含LRRK2 p.Gly2019Ser和GBA1 p.Asn409Ser等高频变异）及37个表型重叠基因检测，发现19.0%携带致病/风险变异（18.0%集中于LRRK2/GBA1），为犹太人群精准诊疗提供重要依据。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其发病机制始终是医学界关注的焦点。在以色列这个拥有独特人口结构的国家，Ashkenazi犹太人群（AJ）中特定基因变异的高携带率尤为引人注目——约三分之一患者携带LRRK2基因的p.Gly2019Ser致病突变或GBA1基因的风险变异（如p.Asn409Ser）。然而，传统临床实践中基因检测的应用仍存在争议，且全球范围内仅少数PD患者接受过系统筛查。这种现状促使Rostock帕金森病研究（ROPAD）国际协作组启动了这项跨越16国、纳入超1.2万例患者的大规模研究，其中以色列队列的规模通过三个阶段扩展至2699例，成为揭示犹太与非犹太人群遗传特征的关键窗口。

由Sharon Hassin-Baer等学者领导的研究团队，通过多中心协作收集了以色列运动障碍诊所的PD患者数据。研究采用标准化流程：参与者需提供干血片（DBS）样本，通过靶向测序检测8个PD核心基因（GBA1、LRRK2、PRKN、PINK1、PARK7、SNCA、VPS35、CHCHD2）及37个表型相关基因。样本按招募阶段分为三个亚组（subsample-1至3），并记录发病年龄、家族史等临床参数。

研究结果显示：

1. 总体阳性率：19.0%（512/2699）患者检出PD相关遗传变异（PDGT阳性），其中LRRK2致病变异占6.9%（187例），GBA1风险变异占10.5%（283例），双基因携带者0.6%（15例）。
2. 高频变异：LRRK2 p.Gly2019Ser（7.1%）和GBA1 p.Asn409Ser（6.4%）为最主要变异类型，印证AJ人群遗传特征。
3. 罕见变异：仅1.2%（27/2214）患者携带PRKN（19例）、PINK1（4例）等其他基因变异，提示非LRRK2/GBA1变异在以色列人群中的低检出率。
4. 跨表型发现：7例患者检出肌张力障碍（GCH1/TOR1A）或痴呆（MAPT）相关变异，凸显多基因筛查的附加价值。

讨论与意义：
该研究首次系统描绘了以色列PD患者的遗传图谱，证实LRRK2/GBA1检测可覆盖绝大多数（94.3%）阳性病例，支持其作为AJ人群一线筛查策略。值得注意的是，即使排除这两个基因，其他PD相关变异的检出率（1.2%）仍高于国际平均水平（ROPAD全球数据为0.9%），提示以色列人群可能存在独特遗传背景。研究结果对临床实践具有双重指导价值：一方面为基因分型临床试验（如LRRK2抑制剂治疗）提供候选者筛选依据；另一方面揭示80%阴性结果患者可能存在未知遗传或环境因素，为后续研究指明方向。论文发表于《Parkinsonism》期刊，为全球PD精准医疗的种族差异化策略提供了重要范本。