无邻位杂原子参与的1,6-还原型氢迁移/环化反应：基于内氧化还原/Friedel–Crafts串联反应的六氢芴衍生物立体选择性合成

研究人员针对无邻位杂原子参与的1,6-氢迁移机制空白，开发了SnCl4催化的烯基亚丙二酸酯内氧化还原/Friedel–Crafts串联反应，立体选择性构建含三个连续手性中心的六氢芴骨架，DFT计算揭示了顺反异构互转对高收率和高非对映选择性的调控机制，为C(sp3)–H官能团化提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，如何高效构建多手性中心稠环骨架始终是重大挑战。传统方法通常需要预先引入导向基团或使用昂贵金属催化剂，而通过C–H键直接官能团化的策略因其原子经济性备受关注。然而，无邻位杂原子辅助的远程氢迁移机制尚未明确，这限制了该类反应在复杂分子合成中的应用。针对这一科学难题，研究人员开展了一项突破性研究。

该研究采用SnCl₄催化体系，以对甲氧基苯基邻位的烯基亚丙二酸酯为模型底物，通过核磁监测、控制实验和密度泛函理论(DFT)计算相结合的方法，系统研究了1,6-氢迁移引发的串联反应机制。关键实验技术包括：1）变温核磁追踪反应进程；2）同位素标记实验验证氢迁移路径；3）DFT计算模拟反应能垒和过渡态构型。

【氢迁移触发机制】研究发现，在SnCl₄活化下，底物中烯烃单元与催化剂配位形成亲电中间体，促使对甲氧基苯基邻位的氢以1,6-还原模式迁移至缺电子中心。同位素标记实验证实该过程为分子内氢转移，迁移能垒经计算仅为18.3 kcal/mol。

【立体控制因素】晶体衍射分析显示，产物中三个连续手性中心均呈反式构型。DFT计算表明，反应通过椅式过渡态进行，其中trans-异构体过渡态比cis-构型能量低3.7 kcal/mol，这与实验观察到的>20:1 dr值高度吻合。

【底物适用范围】研究测试了12种含不同取代基的烯基亚丙二酸酯，均以62-89%收率获得目标产物。电子效应研究表明，对甲氧基苯基的给电子特性对稳定碳正离子中间体至关重要，将其替换为苯基时收率下降至35%。

这项研究首次揭示了无邻位杂原子参与的1,6-氢迁移机制，发展了"内氧化还原/Friedel–Crafts串联"新策略，为多手性中心稠环化合物的模块化合成提供了普适性方法。该成果发表于《Organic Letters》，其反应设计理念对发展新型C(sp³)–H官能团化反应具有重要指导意义。特别值得注意的是，反应通过简单的路易斯酸催化实现了传统需要贵金属催化体系才能完成的转化，在药物分子砌块合成中展现出广阔应用前景。