手性磷酸催化不对称Pictet-Spengler反应高效构建含三氟甲基四氢-β-咔啉骨架

研究人员针对含三氟甲基(CF3)手性四氢-β-咔啉合成方法匮乏的难题，开发了手性磷酸(CPA)催化的不对称Pictet-Spengler反应。该研究以色胺衍生物与三氟甲基炔酮为底物，成功构建含CF3季碳中心的手性四氢-β-咔啉骨架，获得高达95%收率和90% ee值，为药物发现提供了重要合成工具。

　　

含三氟甲基的有机化合物因其独特的代谢稳定性和膜渗透性，在药物研发中占据重要地位。其中，四氢-β-咔啉骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，但构建含三氟甲基的手性四氢-β-咔啉仍面临重大挑战——现有方法普遍存在底物局限性强、对映选择性低等问题。特别是三氟甲基酮衍生物由于位阻效应导致反应活性不足，使得催化不对称Pictet-Spengler反应难以实现。

为解决这一难题，国内研究人员在《Organic Letters》发表创新成果。该团队基于手性磷酸(CPA)催化剂设计，开发了色胺衍生物与1,1,1-三氟-4-[三异丙基硅基]-3-丁炔-2-酮的不对称Pictet-Spengler反应。通过系统优化发现，采用三异丙基硅基(TIPS)保护的炔酮底物能有效抑制副反应，SPINOL骨架的CPA催化剂(R)-3b在二氯甲烷中可取得最佳效果。研究运用核磁共振、质谱等技术确认产物结构，通过高效液相色谱测定对映体过量值。

底物范围拓展验证普适性
研究考察了色胺5/6位取代基的电子效应：给电子基团（如5-OMe、6-Me）能获得>90% ee值，而吸电子基团（如5-CF₃）虽保持高对映选择性但产率显著降低。值得注意的是，4-溴色胺(1i)在标准条件下仅18%产率，但分离中间体亚胺5i后单独环化可获得82%产率和94% ee，揭示分子筛可能导致催化剂失活。

衍生化展示合成价值
产物4ac经三步转化可高效构建(-)-harmicine类似物15：1) TBAF脱保护获得末端炔烃7；2) Lindlar催化剂选择性氢化为烯烃12；3) 烯烃复分解反应构建D环。所有转化均保持对映纯度，证实该方法在复杂天然产物合成中的实用性。

该研究突破了三氟甲基酮参与不对称Pictet-Spengler反应的技术瓶颈，首次实现催化条件下高对映选择性构建CF₃-四氢-β-咔啉骨架。所开发的SPINOL-磷酸催化剂(R)-3b展现出独特空间位阻效应，能同时活化高惰性底物并控制立体化学。系列衍生化实验证明产物可作为多功能合成砌块，为开发含三氟甲基中枢神经系统药物提供新策略。未来通过优化催化剂结构，有望将该方法拓展至更广谱的氟烷基酮底物。