综述：KOR激动剂用于治疗和/或预防阿片使用障碍和可卡因使用障碍

（编辑推荐）本综述系统回顾了κ阿片受体（KOR）激动剂在阿片使用障碍（OUD）和可卡因使用障碍（CUD）治疗中的潜力。尽管传统KOR激动剂因精神拟似、烦躁和镇静等副作用限制临床转化，但新型激动剂如nalfurafine、triazole 1.1和oxa-noribogaine在动物模型中展现出减少药物强化效应、抑制复吸行为等优势，且副作用显著降低。文章为开发兼具镇痛与防滥用的KOR/MOR双靶点药物提供了理论依据。

　　

Abstract
20世纪90年代至21世纪初的研究表明，κ阿片受体（KOR）激动剂可能对阿片使用障碍（OUD）和可卡因使用障碍（CUD）具有治疗潜力。然而，早期KOR激动剂因精神拟似、烦躁和镇静等副作用阻碍了临床开发。近年来，nalfurafine、triazole 1.1和oxa-noribogaine等新型中枢作用KOR激动剂在动物模型中重现了传统KOR激动剂的疗效，且副作用显著减少。这些药物能降低μ阿片受体（MOR）激动剂的强化效应、延缓耐受和依赖形成，并抑制可卡因诱导的多巴胺释放和复吸行为。值得注意的是，KOR激动剂与MOR激动剂联用可减少用药剂量，从而降低呼吸抑制等风险。

Introduction
美国自1999年以来因药物过量死亡人数超百万，2023年阿片相关死亡达81,083例，可卡因相关死亡29,918例。OUD与CUD常共病，但CUD尚无有效药物。KOR作为三大阿片受体之一，其激动剂早期研究显示可抑制吗啡条件性位置偏好（CPP）和可卡因自我给药（SA），但因副作用未能推进。新型KOR激动剂如nalfurafine（日本已批准用于透析瘙痒）和triazole 1.1的出现为重新评估其治疗价值提供了契机。

Nalfurafine
nalfurafine是高选择性KOR完全激动剂（EC₅₀=0.097 nM），对MOR部分激动且副作用轻微。动物实验中，3-10 μg/kg剂量即可阻断可卡因CPP，且不引发条件性位置厌恶（CPA）。其独特之处在于能增强低剂量可卡因的强化效应，但抑制高剂量可卡因的奖赏作用，提示剂量依赖性双向调节。

U50,488H与E-2078
早期研究发现U50,488H（1 mg/kg）和E-2078（0.1 mg/kg）可阻断吗啡CPP，且该效应被KOR拮抗剂逆转。后续实验证实，nalfurafine与U50,488（3 mg/kg）能抑制可卡因CPP，但nalfurafine在10 μg/kg时反而增强可卡因SA，提示不同行为范式下药效差异。

KOR激动剂vs拮抗剂的理论争议
Koob提出的SUD三阶段模型（暴食/中毒、戒断/负性情绪、渴求/预期）中，KOR激动剂通过抑制奖赏通路（伏隔核多巴胺下调）阻断"暴食"阶段，而拮抗剂可能缓解"戒断"阶段的负性情绪。新型KOR激动剂如RB64和HS666通过偏向性信号（β-arrestin2非依赖通路）减少副作用，为临床转化提供可能。

结论
新型KOR激动剂通过多重机制（抑制药物奖赏、阻断复吸、协同镇痛）展现治疗潜力。未来需在模拟应激/线索诱导复吸的动物模型中进一步验证其临床适用性，尤其关注KOR/MOR双靶点药物的开发。