光控偶氮苯-血清素复合物与5-HT1B受体结合的分子动力学研究：膜环境影响下的构效关系与药物设计新策略

本研究通过分子动力学模拟和自由能计算，探究了光开关分子偶氮苯修饰的血清素衍生物（TAS/CAS）与5-HT1B受体的结合机制。发现TAS异构体通过Trp327/Phe330的T型堆叠作用稳定结合，而CAS因构象波动导致结合减弱，且脂膜环境显著增强结合差异。该研究为开发精准调控血清素受体的光控药物提供了理论依据。

　　

血清素（5-羟色胺，5-HT）作为人体重要的神经递质，通过与5-HT_1B受体结合调控情绪、睡眠等生理功能，其功能紊乱与抑郁症、焦虑症等精神疾病密切相关。传统抗抑郁药物存在副作用大、作用靶点非特异性等问题。近年来，光开关药物（photoswitchable drugs）因其可通过光照精准调控药物活性的特性成为研究热点，其中偶氮苯（azobenzene）因其优异的光异构化性能（trans-cis转换）被广泛用于药物设计。然而，偶氮苯修饰的血清素衍生物如何与5-HT_1B受体动态结合？脂质膜环境是否影响结合过程？这些问题尚未得到系统解答。

为回答这些问题，国内研究人员在《RSC Advances》发表了题为"In search of a photoswitchable drug for serotonin receptors: a molecular dynamics simulation study"的论文。研究团队通过分子动力学（MD）模拟结合自由能计算，系统比较了trans-偶氮苯-血清素（TAS）和cis-偶氮苯-血清素（CAS）与5-HT_1B受体的结合差异，并创新性地引入1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）膜环境模拟生理条件。

研究主要采用四项关键技术：1）基于Autodock4.2.6的分子对接构建初始复合物；2）CHARMM-GUI构建含POPC膜的受体-配体体系；3）500 ns分子动力学模拟（GROMACS软件）；4）MM/GBSA方法计算结合自由能及熵贡献。

4.1 系统稳定性分析
RMSD轨迹显示，CAS-受体复合物的构象波动显著大于TAS-受体复合物，且CAS配体自身RMSD波动幅度达3 ?，表明其结合不稳定。脂膜环境下TAS体系稳定性进一步提升。

4.2 结合自由能与残基能量分解
MM/GBSA计算显示TAS结合自由能（-28.79 kcal mol^-1）显著优于CAS（-5.06 kcal mol^-1），差异主要源于熵贡献（-TΔS相差23.73 kcal mol^-1）。关键残基Trp327、Phe330和Phe331通过T型堆叠作用贡献主要结合能。

4.3 配体构象与结合口袋体积
VMD聚类分析表明，TAS 80%以上构象集中于单一簇，而CAS仅34.7%构象属于主簇。POVME计算显示CAS导致受体结合口袋体积扩大15%，印证其结合松散性。

4.4 局部非共价相互作用
序参数分析揭示TAS的"血清素部分"与Phe330/Phe331形成稳定T型堆叠（R_com≈6 ?，γ≈100°），而CAS的堆叠作用呈现多峰分布。分子力学计算显示TAS与Trp327/Phe330的相互作用能达-3.4 kcal mol^-1，波动幅度小于1 kcal mol^-1。

4.5 动态交叉相关图谱
DCC图谱显示CAS-受体复合物呈现全域性强相关性，表明CAS诱导受体构象发生显著重组，而TAS仅引起局部构象调整。

4.6 脂膜环境效应
POPC膜通过疏水作用稳定受体跨膜结构域，使TAS结合自由能进一步降低4 kcal mol^-1，而CAS体系因构象紊乱加剧导致结合进一步弱化。

该研究首次阐明偶氮苯-血清素光开关药物与5-HT_1B受体的动态结合机制：trans异构体（TAS）通过Trp327/Phe330的T型堆叠形成稳定结合，而cis异构体（CAS）因构象熵增加导致结合减弱。研究创新性地揭示脂膜环境可放大结合差异达5倍，为光控药物设计必须考虑膜环境效应提供了直接证据。理论上，该工作发展了基于σ_IE方法的熵贡献量化模型；应用上，为开发抑郁症等疾病的精准光疗方案奠定了理论基础。未来需通过QM/MM方法研究蛋白环境中偶氮苯异构化能垒，并优化分子结构以提升光开关效率。

（注：全文数据来源于原文，未添加任何非原文信息；专业术语如MM/GBSA指分子力学/广义波恩表面积方法；所有上标下标均按原文规范标注）