立体可控四碳同系化反应构建含远程苄位手性中心的高定制化氮杂九元环

本研究针对中环氮杂化合物合成难题，开发了基于1,3-氮杂二烯-琥珀酸酐环化及aza-Cope重排的立体可控四碳同系化策略。采用HFIP溶剂体系，成功将邻位官能化烯丙基吡咯烷甲醇转化为含远程苄位立体中心的高度定制化azonines（氮杂九元环），实现了环内烯胺与烯烃双键E/Z构型的完全控制，为药物发现提供了新型sp3富集中环骨架。

　　

在药物化学领域，五元氮杂环吡咯烷(pyrrolidine)作为"特权骨架"占据着举足轻重的地位——它是FDA批准药物中最常见的五元非芳香氮杂环，存在于37种上市药物中。然而当其环系扩大至8-11元的中环尺寸时，这些氮杂环化合物虽在蛋白-蛋白相互作用等难成药靶点中展现出独特优势，却因合成瓶颈长期制约其发展。中环氮杂化合物面临环张力（9元环键角应变达12.6 kcal mol^-1）、跨环应变、扭转应变等多重挑战，使得传统方法如关环复分解、内酰胺化等难以高效构建这类结构。这种合成困境直接导致当前药物库中sp³富集的中环氮杂骨架严重匮乏。

为突破这一限制，研究人员开展了一项创新性研究，报道了通过立体可控四碳同系化策略，将邻位官能化烯丙基吡咯烷甲醇高效转化为含远程苄位手性中心的高度定制化氮杂九元环(azonines)。该成果发表在《RSC Advances》期刊，通过巧妙结合1,3-氮杂二烯-琥珀酸酐环化与aza-Cope重排反应，建立了模块化构建复杂中环氮杂体系的新范式。

研究采用的关键技术包括：1）1,3-氮杂二烯与琥珀酸酐的催化环化反应构建吡咯烷骨架；2）锂铝氢(LiAlH₄)选择性还原制备邻位官能化烯丙基吡咯烷甲醇；3）六氟异丙醇(HFIP)介导的aza-Cope重排实现四碳同系化；4）立体选择性控制环扩张反应中烯胺/烯烃的E/Z构型。

【结果与讨论】
立体控制吡咯烷前体合成：通过1,3-氮杂二烯与琥珀酸酐的[4+1]环加成反应，高效构建了含连续手性中心的烯丙基2-吡咯烷酮骨架。经LiAlH₄还原及格氏试剂加成等步骤，成功制备了系列邻位双官能化烯丙基吡咯烷甲醇衍生物，包括含N-苯乙基、N-烯丙基等敏感基团的底物。

溶剂效应与反应优化：发现HFIP作为反应介质对重排效率具有决定性作用。相比DCM、DCE等常规溶剂，HFIP的高氢键给体能力、强极性等特点，能有效稳定两性离子中间体，促使[3,3]-σ迁移重排以近乎定量的收率进行。该溶剂体系可耐受卤代芳基、富电子/缺电子芳基等多种官能团。

立体选择性控制：反应展现出卓越的立体控制能力，不仅完全控制了新形成的苄位手性中心构型，还精准调控了9元环内烯胺(C=N)与烯烃(C=C)的E/Z构型。特别值得注意的是，该方法能高效构建传统方法难以实现的三取代烯烃立体结构，如产物21a/21b等。

底物普适性考察：系统研究了28种不同取代模式的吡咯烷甲醇底物，包括伯醇、叔醇以及含N-烯丙基、N-苄基等敏感基团的衍生物。所有案例均以良好至优秀收率(72-95%)获得目标氮杂九元环，且未观测到N-烯丙基竞争性重排副反应，展现出优异的化学选择性。

【结论与意义】
该研究建立了从吡咯烷到氮杂九元环的立体可控"骨架跃迁"策略，解决了中环氮杂化合物合成中长期存在的环张力控制与立体选择性难题。通过HFIP介导的aza-Cope重排，实现了：1）四碳同系化高效构建9元中环；2）远程苄位手性中心的绝对立体控制；3）环内双键E/Z构型的精准调控。所得氮杂九元环产物具有多个向量化修饰位点，其sp³富集特性与构象灵活性，为靶向蛋白-蛋白相互作用的药物设计提供了理想骨架。该方法操作简便、可放大制备，为拓展药物化学空间提供了重要工具，对开发针对"难成药"靶点的新型治疗剂具有重要价值。