2-巯基苯并咪唑与2-溴-1,3-二酮的绿色合成策略：区域选择性构建N/S-双功能化苯并咪唑及苯并咪唑[2,1-b]噻唑衍生物

研究人员针对传统苯并咪唑[2,1-b]噻唑合成中金属催化剂依赖、条件苛刻等问题，开发了可见光介导的绿色合成策略。通过2-巯基苯并咪唑与1,3-二酮在NBS作用下的反应，实现了条件驱动的区域选择性调控：常规条件获得N/S-双功能化产物2-((1-乙酰基-1H-苯并[4,5]咪唑-2-基)硫代)-1-芳基乙酮，而可见光照射下高效构建6-取代-2-芳酰基-3-甲基苯并咪唑[2,1-b]噻唑。该工作为生物活性杂环的可持续合成提供了新范式。

　　

苯并咪唑[2,1-b]噻唑类化合物因其独特的杂环结构和广泛的生物活性，在药物研发和材料科学领域备受关注。这类分子不仅表现出抗菌、抗炎和抗癌特性，其代表性药物如免疫调节剂左旋咪唑(Levamisole)和抗癌候选药物替洛米索(Tilomisole)已证实其临床价值。然而，传统合成方法面临多重挑战：依赖过渡金属催化剂、多步反应效率低下、原子经济性差，且难以实现特定官能团的区域选择性修饰。尤其对于酰基化苯并咪唑[2,1-b]噻唑的直接构建，现有方法往往需要苛刻条件或复杂步骤，严重制约了该类分子的结构多样性和规模化制备。

针对这一科学难题，国内研究人员在《RSC Advances》发表了创新性研究成果。他们设计了一种基于2-巯基苯并咪唑与1,3-二酮的模块化反应体系，通过精确调控反应条件，成功实现了两种结构迥异的苯并咪唑衍生物的区域选择性合成。该工作的核心突破在于发现N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)介导的反应具有显著的条件依赖性：在常规溶剂或无溶剂条件下主要生成N/S-双功能化开链产物，而可见光照射则触发[3+2]环缩合，高效构建苯并咪唑[2,1-b]噻唑骨架。这种"条件开关"控制的化学选择性为复杂杂环的精准合成提供了新思路。

研究方法上，团队采用多维度技术联用策略：通过薄层色谱(TLC)实时监测反应进程，利用红外光谱(IR)特征峰(1708 cm^-1和1670 cm^-1)区分产物类型；借助400 MHz核磁共振仪获取¹H和¹³C NMR数据，并结合二维相关谱(HSQC/HMBC)确证结构；采用高分辨质谱(HRMS)验证分子量，误差控制在ppm级。特别值得注意的是，研究人员设计了系统的条件优化实验，对比了二氯甲烷(DCM)、乙腈(CH₃CN)等六种溶剂体系，发现乙醇在可见光条件下表现最优，30分钟内产率可达88%。

研究结果部分展现出丰富的科学发现：

化学合成部分揭示了反应的选择性规律。在标准条件下，1-苯基丁烷-1,3-二酮与2-巯基苯并咪唑反应主要生成2-((1-乙酰基-1H-苯并[4,5]咪唑-2-基)硫代)-1-苯基乙酮(产率86%)，其结构通过HMBC谱中δ 193.9 ppm羰基碳与芳环2'/6'-H的相关峰得以确认。而可见光激发下，相同的反应物通过自由基途径转化为(3-甲基苯并[4,5]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)(苯基)甲酮，HRMS检测到[M+H]⁺峰m/z 293.0656，证实脱水环化过程。

底物拓展实验证明了方法的普适性。研究人员系统考察了含氟、氯、溴、甲基、甲氧基等取代基的12种1,3-二酮衍生物，发现给电子基团通常能提高产率(如4-甲氧基衍生物达89%)。特别设计的6-甲基苯并咪唑底物也成功转化，获得3,6-二甲基取代产物，X射线单晶衍射证实其绝对构型。

机理研究表明两种路径截然不同。常规反应可能经历S-烷基化后异常的C-C键断裂过程，而光催化途径则涉及NBS引发的硫自由基生成，关键证据来自添加自由基引发剂过氧化苯甲酰使产率提升至92%，而抑制剂TEMPO则显著抑制反应(产率18%)。这种机理差异解释了条件依赖性的本质。

讨论部分强调，该研究通过绿色化学策略解决了杂环合成中的关键问题。相比传统方法，可见光介导的乙醇溶剂体系避免了金属催化剂和有毒试剂，符合原子经济性原则。所开发的"一锅法"操作简便，反应时间从传统数小时缩短至30分钟，且对空气/水分不敏感。更值得注意的是，通过精确控制能量输入方式(热 vs 光)，实现了对同一组底物反应路径的精准调控，这种"条件编码"的合成理念为其他杂环体系的构建提供了借鉴。

这项工作的科学价值不仅在于开发了18种新型苯并咪唑[2,1-b]噻唑衍生物，更建立了绿色合成方法学工具箱。研究人员正在基于该平台开展三方面延伸工作：扩大底物范围至杂环1,3-二酮、探索产物的构效关系(SAR)研究、评估其在抗菌和抗肿瘤方面的应用潜力。从长远看，这种条件驱动区域选择性的策略可能重新定义杂环化合物的合成设计原则，为药物发现提供更高效的分子构建模块。