银催化吡唑与乙烯基砜的区域选择性氮杂-迈克尔加成反应：高效构建N-磺酰乙基化吡唑类杂化分子

本研究开发了Ag2CO3催化吡唑与乙烯基砜的氮杂-迈克尔加成新策略，解决了吡唑-砜杂化分子合成中区域选择性控制的难题。该反应条件温和、产率优异（最高N1/N2选择性达25:1），为药物化学提供了重要的N-磺酰乙基化吡唑合成平台。

　　

在药物化学领域，吡唑骨架因其广泛的生物活性成为优势结构，而磺酰基的引入能显著改善化合物代谢稳定性。然而传统构建吡唑-砜杂化分子的方法存在区域选择性差、反应条件苛刻等问题。特别是N¹与N²位点的选择性控制，直接影响药物分子的药理活性，这成为该领域亟待突破的技术瓶颈。

研究人员在《Synthetic Communications》发表的研究中，创新性地采用Ag₂CO₃催化体系，实现了吡唑与乙烯基砜的区域选择性氮杂-迈克尔加成（aza-Michael addition）。通过系统优化反应参数，发现乙腈作溶剂、60℃反应24小时为最佳条件。核磁共振（NMR）和质谱（MS）分析证实，该反应优先在吡唑N¹位点发生加成，最高区域选择性达25:1，突破了以往N²位产物为主的局限。

关键实验技术包括：1）银催化反应体系优化；2）核磁共振氢谱（¹H NMR）跟踪反应进程；3）高分辨质谱（HRMS）确认分子结构；4）X射线单晶衍射确定绝对构型。

【反应条件优化】
通过溶剂筛选发现乙腈可同时兼顾反应活性和选择性，Ag₂CO₃负载量10 mol%时，苯基吡唑与苯乙烯基砜的转化率达98%。

【底物普适性研究】
测试28种吡唑衍生物和15种乙烯基砜，含吸电子基的砜底物反应活性更高，而吡唑3位大位阻取代基会降低N¹选择性。

【机理研究】
同位素标记实验和动力学研究表明，银离子通过与吡唑N¹位配位活化底物，同时稳定负离子中间体，这是高区域选择性的关键。

该研究不仅建立了吡唑-砜杂化分子的高效合成方法，其提出的"银配位控制区域选择性"机制为含氮杂环修饰提供了新思路。所得N-磺酰乙基化吡唑在抗炎、抗肿瘤先导化合物开发中具有重要价值，例如分子中的砜基可增强与靶标蛋白的氢键相互作用。论文中展示的克级规模实验（产率92%）证实了该方法的工业化应用潜力，为组合化学库构建提供了有力工具。