新型4-哌啶酮类姜黄素模拟物的合成、表征及抗肿瘤活性研究：靶向CDK2的分子机制探索

本研究针对肿瘤治疗药物开发需求，通过碱催化缩合反应合成三种含哌啶/吗啉/甲基哌嗪环的4-哌啶酮衍生物(3a-c)，经X射线晶体学表征后，采用MTT法评估其对MCF-7、HepG-2、HCT-116癌细胞及RPE1正常细胞的抗增殖活性。其中3c对MCF-7的IC50（1.07±0.04 μM）显著优于阿霉素（5.38±0.05 μM），分子对接证实其可稳定结合CDK2的ATP位点，为抗肿瘤药物研发提供新候选分子。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物选择性差、毒副作用大的挑战。姜黄素因其广谱抗肿瘤活性备受关注，但其稳定性差、生物利用度低限制了临床应用。为此，研究人员设计开发结构稳定的姜黄素模拟物，通过靶向细胞周期调控关键蛋白——人细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)，探索新型抗肿瘤候选药物。

研究团队采用碱催化缩合(KOH/EtOH)技术，将含哌啶、吗啉、甲基哌嗪等药效团的芳香醛(2a-c)与4-哌啶酮反应，获得三个新型衍生物(3a-c)。通过X射线单晶衍射确定分子结构，MTT法评估体外抗肿瘤活性，并运用分子对接模拟化合物与CDK2的结合模式。

晶体结构表征
X射线分析揭示3a-c均形成稳定的共轭体系，其中3c的甲基哌嗪环呈现优势构象，为后续活性分析提供结构基础。

抗增殖活性
MTT结果显示：3c对乳腺癌MCF-7(IC₅₀=1.07±0.04 μM)、肝癌HepG-2(2.55±0.07 μM)的抑制活性均显著优于阿霉素对照组(分别为5.38±0.05 μM和4.25±0.01 μM)，且对正常RPE1细胞毒性较低，显示良好选择性。

分子机制研究
分子对接证实3c可通过氢键和疏水作用稳定结合CDK2的ATP结合口袋，其结合自由能(-9.8 kcal/mol)提示强相互作用，这与其高效抑制肿瘤细胞增殖的结果相吻合。

该研究成功构建了具有明确晶体结构的4-哌啶酮类抗肿瘤候选化合物，其中3c展现出优于临床一线药物的活性谱。特别值得注意的是，其对CDK2的特异性靶向作用为开发新型细胞周期抑制剂提供了理论依据。这些发现不仅拓展了姜黄素结构改造的思路，更为后续基于CDK2靶点的抗肿瘤药物设计奠定了坚实基础。论文发表于《Synthetic Communications》杂志，为药物化学领域提供了有价值的先导化合物研究范例。