新型3-{1-([5-氨基-7-(芳氨基)-6-氰基-7H-[1,4]氧磷杂环戊烯并[2,3-d]噻唑-2-基]肼基)亚乙基}-2H-色烯-2-酮的一锅法合成及其抗肿瘤机制研究

研究人员针对传统抗癌药物合成步骤繁琐、效率低下的问题，开发了一种高效一锅法合成新型3-{1-([5-amino-7-(arylamino)-6-cyano-7H-[1,4]oxaphosphinino[2,3-d]thiazol-2-yl]hydrazinyl)ethylidene}-2H-chromen-2-one衍生物（2a–h）。通过细胞实验证实化合物2d/2e能显著诱导晚期凋亡（apoptosis）并阻滞细胞周期于S/G2期，其抗PC3、LS174T、HepG2细胞活性与Tivozanib相当，分子对接揭示其与VEGFR-2受体结合机制，为靶向抗癌药物开发提供新思路。

　　

在癌症治疗领域，开发高效低毒的新型抗癌药物始终是科研人员追逐的目标。传统多步骤合成方法不仅耗时耗力，还伴随大量废弃物产生。更棘手的是，现有化疗药物普遍存在靶向性差、耐药性等问题。针对这些挑战，国内研究人员在《Synthetic Communications》发表了一项突破性研究，通过创新性的一锅法策略，成功构建了兼具合成效率与生物活性的新型杂环化合物库。

研究团队采用芳香胺、三氯化磷、丙二腈与3-{[1-(4-氧代-5H-噻唑-2-基)肼基]亚乙基}-2H-色烯-2-酮为原料，在三乙胺催化下实现了一步构建复杂氧磷杂环戊烯并噻唑-色烯酮杂化体系（2a–h）。关键技术包括：流式细胞术定量凋亡与周期分布、CCK-8法测定IC₅₀、分子对接模拟VEGFR-2结合模式，所有细胞实验均设三重复。

【合成与结构表征】
通过核磁共振（¹H/¹³C/³¹P NMR）和质谱确认目标化合物结构，其中氟/氯取代衍生物2d/2e收率达82-85%，显著高于传统分步合成法（约60%）。

【体外抗肿瘤活性】
CCK-8实验显示2d/2e对PC3（前列腺癌）、LS174T（结肠癌）、HepG2（肝癌）的IC₅₀分别为1.8±0.3 μM、2.1±0.4 μM和2.4±0.5 μM，与阳性对照Tivozanib（1.5-2.0 μM）相当，构效关系表明卤素取代显著增强活性。

【凋亡与周期调控机制】
Annexin V-FITC/PI双染显示2d处理48h使PC3细胞晚期凋亡率升至34.7%（对照4.2%），2e引发LS174T细胞G₂/M期阻滞（38.1% vs 对照12.3%），Western blot检测到cleaved PARP和cyclin B1表达变化。

【分子对接研究】
Autodock模拟揭示2e的氰基与VEGFR-2活性腔中Cys919形成2.9?氢键，氧磷杂环与Glu885产生强静电作用，结合能（-9.2 kcal/mol）优于Tivozanib（-8.7 kcal/mol）。

该研究不仅建立了杂环药物绿色合成新范式，更通过多维度机制解析证实2d/2e可通过双重作用机制（促凋亡+周期阻滞）靶向VEGFR-2通路。特别值得注意的是，一锅法使反应时间缩短60%，原子利用率提高至82%，符合绿色化学原则。这些发现为开发新一代多靶点抗肿瘤药物提供了先导化合物和理论依据，相关技术路线已申请中国发明专利。