手性Ni(II)-二胺自组装双支架催化体系实现炔酮与3-取代氧吲哚的高效不对称加成/狄克曼环化

研究团队针对手性3,3′-二取代氧吲哚及螺环戊烯酮氧吲哚的立体选择性合成难题，开发了新型Ni(II)-二胺组合催化剂，通过不对称共轭加成/狄克曼环化级联反应，在温和条件下以低催化剂载量实现高对映选择性（>90% ee）构建复杂杂环骨架，为药物先导化合物开发提供了新策略。

　　

在药物化学和材料科学领域，构建含全碳季碳中心的手性氧吲哚骨架一直是合成化学的重大挑战。这类结构广泛存在于生物活性分子（如天然产物(-)-physostigmine和抗肿瘤药物sunitinib）中，但传统方法存在步骤繁琐、立体控制困难等问题。尤其当涉及3-取代氧吲哚与炔酮的级联反应时，如何同时实现高区域选择性和对映选择性成为"卡脖子"难题。

针对这一挑战，某研究机构团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表突破性成果。研究人员设计了一类具有双二胺配体的手性Ni(II)自组装催化剂系统，通过精确的空间位阻匹配和电子效应调控，首次实现了炔酮与3-取代氧吲哚的一锅法不对称共轭加成/狄克曼环化反应。该工作不仅以82-99%收率和90-99% ee值高效构建了传统方法难以获得的3,3′-二取代氧吲哚，更开创性地合成了具有两个连续手性中心的螺[4.5]癸烯酮氧吲哚骨架，为复杂杂环化合物的模块化合成树立了新范式。

关键技术包括：1）手性Ni(II)-N,N′-二甲基环己二胺（TMCDA）与辅助二胺配体的组合筛选；2）通过核磁共振氢谱（¹H NMR）和质谱（MS）追踪反应中间体；3）密度泛函理论（DFT）计算揭示过渡态能量差异；4）使用HPLC手性柱分析对映体过量值（ee）。

【催化剂设计】
通过系统筛选24种二胺配体组合，发现当主配体为(R,R)-TMCDA、辅助配体为(S)-proline衍生物时，催化剂形成稳定的λ-构型八面体结构。X射线单晶衍射显示，这种"双支架"结构通过NH…O氢键网络固定底物构象，使关键C-C键形成步骤的能垒降低8.3 kcal/mol。

【底物拓展】
在0.5 mol%催化剂用量下，含吸电子基（如NO₂、CN）或供电子基（OMe、Me）的3-芳基/烷基氧吲哚均能高效反应（收率85-98%）。特别值得注意的是，β-萘基取代底物产生了惊人的99% ee值，DFT计算表明这是由于萘环与催化剂苯甲酸根配体的π-π堆积作用增强了立体控制。

【机理研究】
同位素标记实验证实反应经历分步机理：首先炔酮的β-碳对氧吲哚C3位进行Michael加成，形成的烯醇镍中间体经分子内狄克曼环化，最终通过质子化释放产物。控制实验显示，移除任一配体或使用外消旋组合时，ee值骤降至<10%，证明双配体的立体协同效应至关重要。

这项研究的意义在于：1）建立了首个通过金属-有机协同催化实现炔酮/氧吲哚级联反应的通用平台；2）提出的"双支架"催化剂设计原则可拓展至其他过渡金属体系；3）获得的螺环戊烯酮氧吲哚可作为KRAS抑制剂等抗癌药物的核心骨架。该成果被审稿人评价为"杂环合成领域的标志性进展"，相关催化剂体系已申请PCT国际专利。