铜催化/光诱导自由基级联环化构建含CF3/SCF3中小环氮杂环化合物的高效策略

本研究通过铜催化或光诱导自由基级联环化策略，成功实现芳醛衍生腙与Togni试剂/AgSCF3的双向反应，构建含三氟甲基(CF3)或三氟甲硫基(SCF3)的五/六/七元氮杂环化合物。74例模型反应验证了方法的普适性，放大实验与衍生化研究为其生物医药应用奠定基础。

　　

在药物化学和材料科学领域，含氟氮杂环化合物因其独特的电子效应和代谢稳定性成为研究热点。然而，传统构建CF₃/SCF₃修饰杂环的方法常面临反应条件苛刻、底物局限性大等挑战。尤其对于中环体系（7-9元环），现有合成策略效率低下且选择性难以控制。这些瓶颈严重制约了含氟杂环化合物在抗肿瘤、抗菌药物研发中的应用。

针对这一难题，中国科学院的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表了一项突破性研究。他们创新性地开发出铜催化与光诱导双模式自由基级联环化体系，通过芳醛衍生腙与Togni试剂（CF₃源）或AgSCF₃的高效反应，成功构建了结构多样的含氟氮杂环库。该工作不仅解决了中小环系选择性氟烷基化的科学问题，更为药物先导化合物发现提供了模块化合成工具。

研究采用三大关键技术：1）铜催化自由基接力策略实现温和条件下的C(sp³)-CF₃/SCF₃键构筑；2）可见光催化体系（4CzIPN为催化剂）实现室温光诱导环化；3）高通量平行合成技术完成74例底物拓展。临床前样本来源于合作医院提供的活性分子骨架。

【底物适用范围研究】
通过系统考察不同环大小的腙类底物（5-7元环），发现铜催化剂可高效促进五/六元环形成（收率68-92%），而七元环需调整配体实现72%收率。特别值得注意的是，邻位含吸电子基的芳环显著提高环化效率，揭示了自由基中间体的极化效应。

【反应机理验证】
电子顺磁共振（EPR）捕获到CF₃•自由基信号，结合动力学同位素效应（KIE=3.2）证实反应经历自由基途径。对照实验显示4CzIPN光催化剂通过单电子转移（SET）活化Togni试剂，与传统金属催化形成互补。

【转化应用研究】
克级规模实验保持85%收率，证明工艺可放大性。将产物骨架与抗癌靶点（如EGFR）对接显示强结合力（ΔG<-9.5 kcal/mol），为后续活性优化奠定基础。

该研究实现了三大突破：1）首次建立CF₃/SCF₃自由基双功能化平台；2）开发光/金属协同催化构建7元杂环的新范式；3）提供含氟杂环的规模化制备方案。讨论部分指出，该方法可延伸至其他氟烷基（如OCF₃）修饰，且反应中发现的"环大小依赖性"为设计靶向性药物提供了新思路。这项技术已被多家药企用于抗耐药菌先导化合物开发，彰显其转化医学价值。