氨基甲酸酯类农药抑制人羧酸酯酶的机制研究及其对脂质代谢紊乱的影响

本研究针对氨基甲酸酯类农药（CMs）作为环境内分泌干扰物引发的脂质代谢紊乱问题，通过靶向筛选人羧酸酯酶（CES1/CES2），结合体外抑制实验、动力学分析及分子对接技术，揭示CMs通过抑制CESs活性干扰脂质稳态的分子机制，为农药毒性评估提供了新视角。

　　

研究背景与意义
氨基甲酸酯类农药（CMs）因高效广谱的特性被广泛应用于农业和生活环境，但其作为环境内分泌干扰物，可通过呼吸道、消化道等途径进入人体，干扰脂质代谢并诱发肥胖、糖尿病等疾病。既往研究表明，CMs能改变小鼠肝脏和脑组织中甘油三酯、磷脂等脂质成分，但具体机制尚未明确。羧酸酯酶（Carboxylesterases, CESs）作为关键水解酶，尤其CES1和CES2在脂质代谢调控中发挥核心作用——CES1缺失会导致小鼠脂肪堆积和葡萄糖耐受不良，而CES2活性与胰岛素抵抗密切相关。因此，四川医学院等机构的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表论文，系统解析CMs通过抑制CESs干扰脂质稳态的毒性机制。

关键技术方法
研究整合网络毒理学筛选CMs与脂质代谢的共作用靶点，通过体外酶抑制实验评估22种CMs对CES1/CES2活性的影响，结合抑制动力学和分子对接分析相互作用模式，利用体外-体内外推（IVIVE）预测体内抑制潜力，并采用HepG2细胞荧光成像验证细胞内抑制作用。

研究结果

1. 靶点筛选与PPI分析：从CTD和GeneCards数据库筛选出57个CMs与脂质代谢共同靶点，蛋白互作网络显示CES1/CES2为核心节点。
2. CMs对CES1/CES2的抑制效应：11种CMs对CES1、18种CMs对CES2抑制率超80%，其中Aldicarb、Carbofuran等6种化合物通过竞争性/非竞争性抑制干扰酶活性。
3. 分子机制：分子 docking 显示CMs的酯键与CESs形成氢键和疏水作用，是其高抑制活性的结构基础。
4. 细胞验证：荧光成像证实CMs显著抑制HepG2细胞内CESs活性，与体外结果一致。

结论与意义
该研究首次阐明CMs通过直接抑制CES1/CES2破坏脂质代谢稳态的分子路径，为CMs诱导的代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝）提供了机制解释。IVIVE预测提示长期暴露于Aldicarb等CMs可能通过CESs抑制导致临床相关代谢紊乱。研究成果不仅拓展了对农药毒理学的认知，也为环境污染物风险评估和代谢疾病防控提供了新靶点。