电化学交叉脱氢偶联P(O)–H/P–H键与杂原子亲核试剂：绿色合成P(O)–N及P(S)–X化合物的新策略

本研究开发了一种电化学交叉脱氢偶联(CDC)方法，在无金属、无碱、无氧化剂条件下，实现了H-膦氧化物、H-亚膦酸酯等与杂原子亲核试剂的绿色偶联，高效合成含P(O)–N/P(S)–X键的磷酰胺类化合物，反应仅释放氢气副产物，具有高原子经济性和官能团兼容性，为有机磷化学提供了可持续合成路径。

　　

在有机磷化合物合成领域，传统方法常依赖过渡金属催化或强氧化剂实现P–H键活化，存在环境污染、步骤繁琐等问题。尤其含P(O)–N和P(S)–X结构的化合物（如农药、医药中间体）合成时，往往需要多步保护-脱保护操作。如何发展绿色高效的P–H键直接官能团化策略，成为亟待突破的科学难题。

针对这一挑战，研究人员开发了一种创新的电化学交叉脱氢偶联(Cross-Dehydrogenative Coupling, CDC)体系。该工作首次实现了H-膦氧化物(H-phosphine oxides)、H-亚膦酸酯(H-phosphinates)、H-亚磷酸酯(H-phosphites)及原位生成的H-膦硫化物(H-phosphine sulfides)与杂原子亲核试剂的直接偶联。通过电极驱动的氧化还原过程，反应在室温条件下即可高效构建P(O)–N/P(S)–X键，成功合成了N-芳基磷酰胺(N-aryl phosphamides)、磷酰胺酸酯(phosphoramidates)、硫代磷酰胺(thiophosphamides)等五类重要有机磷化合物。

关键技术方法包括：1）电化学流动反应器优化实现高效质子耦合电子转移；2）循环伏安法(CV)监测P–H键氧化电位；3）原位红外光谱追踪反应中间体；4）克级规模放大验证工艺可行性。

研究结果显示：

1. 底物普适性探索：对芳胺、脂肪胺、硫醇等20余种亲核试剂均表现出>85%的产率，尤其对含吸电子基的N-芳基磷酰胺合成具有显著优势。
2. 机理研究：通过同位素标记实验证实P–H键经单电子氧化形成磷中心自由基，随后与杂原子亲核试剂发生亲核攻击。
3. 绿色化学指标：反应原子利用率达91%，过程仅释放H₂副产物，符合绿色化学12项原则中的9项。

结论部分强调，该电化学CDC策略突破了传统磷化学对过渡金属/氧化剂的依赖，为含磷功能分子提供了原子经济性合成新范式。其重要意义体现在：1）首次实现P(O)–H/P–H与N/S亲核试剂的直接电化学偶联；2）反应条件温和，兼容硝基、氰基等敏感官能团；3）为抗疟疾药物氯喹的磷酰胺侧链修饰提供了新途径。相关工作发表于《The Journal of Organic Chemistry》，被审稿人评价为"磷化学绿色合成领域的标志性进展"。