钯/手性磷酸协同催化动力学拆分外消旋胺的立体发散性合成：手性1,3-二取代异吲哚啉的高效构建

研究人员通过Pd/手性磷酸(CPA)催化动力学拆分(KR)外消旋胺，实现了立体选择性分子内烯丙基化反应，选择性因子(s-factor)高达25.5；利用回收的对映体富集胺与布朗斯特酸(BA)催化体系，可立体控制获得cis-1,3-二取代异吲哚啉(DSIs)。该研究首次揭示了BA催化剂对Pd催化烯丙基化反应非对映发散性的调控机制，为生物活性分子的立体多样性合成提供了新策略。

　　

在药物研发领域，手性异吲哚啉结构广泛存在于各类生物活性分子中，如过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂、热休克蛋白90抑制剂等。这类结构的立体化学特征直接影响其药理活性，例如已发现cis-和trans-1,3-二取代异吲哚啉(DSIs)均可作为功能性内皮素-A选择性受体拮抗剂。然而，现有合成方法难以实现所有立体异构体的可控构建，严重制约了构效关系研究。传统策略需要组合使用多种手性配体或辅助试剂，不仅步骤繁琐，还可能导致手性信息相互干扰。

为解决这一难题，研究人员开发了基于单一手性源的立体发散性合成策略。该研究通过Pd/手性磷酸(CPA)协同催化体系，实现了外消旋胺的动力学拆分(KR)，选择性因子最高达25.5；利用回收的对映体富集胺与布朗斯特酸(BA)催化体系，可高效构建cis-DSIs。通过调控催化剂组合，仅使用对映体CPA催化剂即可获得全部四种立体异构体，为生物活性分子的立体多样性合成开辟了新途径。相关成果发表在《The Journal of Organic Chemistry》。

关键技术包括：1) Pd(PPh₃)₄/CPA协同催化动力学拆分反应优化；2) HPLC手性柱分析对映体过量值(er)；3) X射线单晶衍射确定绝对构型；4) 二氯乙烷(DCE)溶剂体系中非对映体比例(dr)的核磁定量分析；5) 硅胶柱色谱分离cis/trans异构体。

【结果与讨论】

1. 反应条件优化：系统筛选发现DCE为最佳溶剂，CPA1[G=2,4,6-(Cy)₃C₆H₂]催化剂在3-三氟甲基苯基磺酰胺底物(1ah)中表现最优，s-factor达25.5。控制实验证实Pd和CPA缺一不可。

2. 底物适用范围：含4-叔丁基(1ab)、4-氟(1ac)、4-三氟甲基(1ad)等取代基的底物均表现良好(s-factor 14.5-31.3)。空间位阻较大的2-甲基苯基(1af)虽转化率低(22%)，但s-factor达21.2。

3. 立体发散性合成：通过(R)-和(S)-CPA1分别催化KR获得(1S,3S)-和(1R,3R)-trans-2ih；回收的(R)-和(S)-1ih经DPP催化得到对应cis异构体，四种立体异构体er均>90:10。

4. 机理研究：提出四步催化循环，包括Pd(0)-π-烯烃复合物形成、脱水生成Pd(II)-π-烯丙基中间体等步骤。立体控制源于CPA骨架与保护基的空间位阻差异。

【结论】该研究建立了基于Pd/CPA催化的立体发散性合成新范式，仅需对映体CPA作为单一手性源即可构建所有DSIs立体异构体。机理研究首次阐明BA催化剂对非对映选择性的调控作用，为复杂手性杂环化合物的精准合成提供了普适性策略。该方法将显著加速立体异构生物活性分子的制备，推动药物构效关系研究的深入发展。