Boc2O介导的脱芳构化策略实现异喹啉C4位直接卤化反应及其合成应用

研究人员针对异喹啉C4位直接卤化难题，开发了Boc2O介导的一锅法脱芳构化/卤化/再芳构化新策略。该反应具有高区域选择性（X=Cl/Br/I）和良好官能团耐受性，所得4-卤代异喹啉可作为Suzuki/Sonogashira/Stille偶联的关键中间体，为药物分子修饰提供新途径。

　　

异喹啉骨架广泛存在于抗肿瘤、抗菌药物中，但其C4位直接官能化长期面临选择性控制难题。传统方法需预装导向基或苛刻条件，导致步骤冗长、底物受限。如何在温和条件下实现高选择性C-H活化，成为药物化学领域的"圣杯"之一。

《The Journal of Organic Chemistry》最新研究报道了突破性解决方案：通过Boc₂O（二碳酸二叔丁酯）介导的脱芳构化策略，首次实现异喹啉C4位直接卤化。研究人员设计了三步一锅法序列：首先利用Boc₂O与异喹啉氮原子形成加合物破坏芳香性，随后N-卤代琥珀酰亚胺（NXS）选择性进攻C4位，最后三氟乙酸促进再芳构化。该策略成功的关键在于脱芳构化中间体的空间位阻效应，使卤素离子专一性攻击空间位阻较小的C4位。

关键实验技术
研究采用核磁共振（NMR）和质谱（MS）跟踪反应进程，X射线单晶衍射确认中间体结构。通过条件筛选优化了Boc₂O用量（2当量）、卤化试剂（NCS/NBS/NIS）和酸种类（TFA）。底物拓展涵盖28个含不同取代基的异喹啉衍生物，转化率最高达95%。

区域选择性控制机制
单晶结构显示Boc保护后的中间体形成船式构象，C4位暴露在空间位阻最小的区域。DFT（密度泛函理论）计算证实C4位过渡态能垒比C1位低5.3 kcal/mol，与实验结果高度吻合。

底物适用性研究
C5-C8位带有甲基、甲氧基、卤素等取代基的底物均兼容，但C1位取代会完全抑制反应。克级实验证实该方法具有工业化潜力，4-溴异喹啉产率保持89%。

合成应用验证
4-碘代产物与苯硼酸经Suzuki偶联（钯催化交叉偶联）获得4-芳基化产物（82%收率）；与苯乙炔的Sonogashira偶联（铜/钯共催化）得到炔基化产物（76%收率），证明C-X键的转化价值。

这项研究的重要意义在于：① 创立了"脱芳构化-官能化-再芳构化"新范式，为惰性C-H键活化提供普适性策略；② 解决了异喹啉C4位修饰的世纪难题，相比传统方法减少2-3步合成步骤；③ 产物可快速构建结构多样性库，加速抗癌、抗感染药物研发。该方法已成功应用于天然产物(-)-抗痛素关键中间体的合成，展现出广阔的应用前景。