遗传与抗菌因素协同调控结核病胞外菌群动态的宿主内数学模型构建及防控意义

本研究针对结核病(TB)胞外菌群动态调控机制不明的关键问题，构建了整合遗传记忆（分数阶导数表征）与抗菌效应的宿主内数学模型。通过Laplace-Adomian分解法(LADM)解析发现：系统存在后向分叉现象，提示仅将基本再生数R0<1仍可能导致疾病持续；敏感性分析揭示细菌增长率β与巨噬细胞破裂率k为关键调控靶点，为TB精准干预提供理论依据。

　　

结核病(TB)作为由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MBT)引起的古老传染病，至今仍是全球十大死因之一。尽管现有研究已建立多种TB传播模型，但宿主内胞外菌群的动态调控机制仍存在两大盲区：一是遗传因素如何通过免疫记忆影响感染进程，二是抗菌治疗与宿主免疫的协同作用机制。传统模型多忽略巨噬细胞感染的异质性和细菌的时空分布特性，导致对TB复发和耐药性预测的偏差。

为突破这些局限，Ezekiel Abiodun Oluwafemi与Morufu Oyedunsi Olayiwola创新性地将分数阶微积分引入宿主内TB建模，通过Caputo分数阶导数刻画遗传记忆效应，同时显式纳入抗菌因子动态。模型包含6个关键组分：未感染巨噬细胞(M)、潜伏感染巨噬细胞(L)、活跃感染巨噬细胞(I)、胞外细菌(B)、T细胞(T)和抗菌因子(A)。研究采用Laplace-Adomian分解法(LADM)这一能保持非线性结构的半解析方法求解，通过Adomian多项式处理非线性交互项。

关键技术方法

1. 构建分数阶微分方程组：采用Caputo导数(0<>
2. Laplace-Adomian分解法：分解非线性项为Adomian多项式序列
3. 下一代矩阵法：计算基本再生数R₀
4. 敏感性分析：使用标准化前向敏感指数评估参数影响

主要研究结果

1. 生物可行性验证
   通过定理证明所有解在非负锥空间有界，确保模型生物学合理性。初始值M(0)=1000, L(0)=10, I(0)=B(0)=5, T(0)=50, A(0)=1时，数值模拟显示各组分浓度随时间演化符合临床观察。

2. 平衡态分析

• 无病平衡点(DFE)：当R₀=βkΛ/(μ(μ+δ)(γ+μ))<1时局部渐近稳定
• 地方病平衡点(EE)：显示胞外菌载量与抗菌因子呈负相关，T细胞应答强度决定感染转归

1. 后向分叉现象
   当R₀穿越临界值1时，系统出现双稳态区域（R₀<1仍可能维持感染），这源于抗菌效率(η)与细菌内化率(β)的非线性耦合。

2. 敏感性排名
   参数敏感性指数显示：细菌增长率β(+0.78)、巨噬细胞破裂率k(+0.65)对R₀正向影响最大，而抗菌杀伤率η(-0.42)和T细胞活化率ω(-0.31)为关键抑制因子。

结论与意义
该研究首次在TB宿主模型中实现遗传记忆（分数阶α）与抗菌效应(η)的耦合建模，揭示后向分叉是导致TB难以根除的数学本质——即便R₀<1，历史感染记忆仍可能通过巨噬细胞表观重编程维持细菌存活。临床启示在于：

1. 需开发同时靶向β（细菌内化）和k（巨噬细胞破裂）的双通路抑制剂
2. 抗菌治疗应结合免疫调节（如提升ω）以规避分叉风险
3. 分数阶模型为HIV-TB共感染等复杂场景提供新建模范式

这项工作发表于《Tuberculosis》，其创新性体现在：① 用数学手段量化了遗传因素对TB进程的持续影响；② 揭示抗菌治疗失败的新机制；③ 建立的LADM求解框架可扩展至其他慢性感染疾病研究。这些发现为TB精准医疗提供了可量化的理论工具。