多基因风险评分对22q11.2微缺失成人患者身高和体重指数的调控作用及其临床意义

本研究针对22q11.2微缺失综合征患者身高和体重指数(BMI)异常的高发风险，首次系统评估了多基因风险评分(PRS)对这两个表型的修饰作用。研究人员通过对259例欧洲裔成人患者进行全基因组测序分析，发现身高-PRS和BMI-PRS分别解释了25.8%和5.7%的表型变异，其中低PRS五分位组患者出现矮小身材的风险是高PRS组的11.46倍。该研究为理解罕见变异与多基因背景的交互作用提供了新证据，并为22q11.2微缺失综合征的精准管理提供了潜在工具。

　　

在人类遗传学领域，罕见遗传变异与常见复杂性状的交互作用一直是研究的难点。22q11.2微缺失综合征作为最常见的基因组疾病之一，患者表现出包括生长发育异常在内的多系统表型。虽然已知该微缺失会导致身高矮小(<3rd百分位)和肥胖(BMI≥30)的风险分别增加7倍和2倍，但患者间表型差异显著，这种变异性的遗传基础尚不明确。更关键的是，在临床实践中缺乏可靠的预测工具来评估个体患者的生长发育风险。

针对这一科学问题，由加拿大西安大略大学、多伦多大学医疗网络等机构组成的研究团队在《Journal of the Endocrine Society》发表了重要研究成果。研究团队假设常见变异构成的遗传背景可能修饰22q11.2微缺失的表型表达，为此他们系统分析了多基因风险评分(PRS)对成人身高和BMI的影响。这项研究不仅揭示了多基因背景在罕见疾病表型表达中的重要作用，更为临床医生提供了潜在的风险分层工具。

研究采用了多项关键技术方法：1) 收集259例欧洲裔成人22q11.2微缺失患者(年龄≥17岁)的临床数据；2) 使用全基因组测序数据进行PRS计算(身高-PRS含1,004,205个变异，BMI-PRS含2,062,833个变异)；3) 采用多变量线性回归分析PRS与表型的关联，校正性别、年龄、先心病等协变量；4) 通过受试者工作特征曲线(ROC)评估PRS对矮小身材的预测效能。

【结果】

背景与目的
研究证实22q11.2微缺失患者存在生长发育异常的高风险，但多基因背景的修饰作用未知。团队旨在评估PRS能否解释患者身高和BMI的变异，并探索其临床预测价值。

队列描述
分析纳入259例患者(中位年龄30.9岁)，19.4%有矮小身材，45.7%存在肥胖，显著高于普通人群。女性BMI显著高于男性(p=0.0387)，印证了性别差异的重要性。

多基因风险评分与其他预测因子
线性回归显示，每增加1个标准差(SD)，身高-PRS和BMI-PRS分别对应身高增加3.49±0.40 cm(p=2.66×10^-16)和BMI增加1.54±0.49 kg/m²(p=0.0018)。多变量模型中，PRS仍保持显著关联，分别解释25.8%和5.7%的表型变异。其他显著预测因子包括较长(LCR22A-D)微缺失范围与矮小身材相关(p=0.0053)。

使用身高多基因风险评分进行风险分层
按PRS五分位分层显示，最低PRS组42.3%有矮小身材，显著高于最高PRS组的5.9%(OR=11.46，p=1.74×10^-5)。ROC分析显示，PRS联合临床变量的模型(AUC=0.78)显著优于仅用临床变量的模型(p=0.0002)。

【结论与讨论】
这项研究首次系统证明，在22q11.2微缺失这一高影响力罕见变异背景下，常见变异构成的PRS仍能显著影响成人身高和BMI。特别是身高-PRS表现出强大的预测能力，最低PRS五分位患者的矮小风险是最高组的11倍多。这一发现具有重要临床意义：1) 深化了对罕见-常见变异交互作用的理解；2) 为22q11.2微缺失患者的生长预期提供了新的遗传评估工具；3) 证实PRS在已有高风险背景下可能具有更强的临床效用。

研究也存在一定局限，如样本量相对较小、PRS在非欧洲人群效果不佳等。但不可否认，这项工作为罕见疾病的精准医疗提供了范例，未来可探索将PRS整合到临床决策中，并研究其他表型是否也受类似遗传修饰。Anne S. Bassett团队的研究开辟了利用多基因信息优化罕见疾病管理的新途径，对内分泌学和医学遗传学领域都具有重要启示意义。