帕洛诺司琼通过调控miR-155/AKT/mTOR/AMPK自噬通路改善酗酒诱导的神经损伤

本研究针对酗酒（BD）引发的神经损伤与认知障碍，首次揭示帕洛诺司琼通过靶向miR-155/AKT/mTOR/AMPK/ULK1通路恢复自噬功能，显著改善神经炎症与行为缺陷。实验结合行为学、分子生物学及组织病理学分析，证实其通过抑制miR-155异常表达、平衡pAMPK/tAMPK与pAKT/tAKT等关键蛋白比例发挥神经保护作用，为酒精相关神经病变提供潜在治疗策略。

　　

酗酒（Binge Drinking, BD）作为一种短期内大量摄入酒精的行为，已成为全球公共卫生难题。美国2021年调查显示，约23%成年人存在BD行为，其引发的神经损伤、认知衰退及炎症反应严重威胁健康。海马体作为酒精攻击的主要靶区，其自噬功能失调被认为是神经退化的关键机制，但具体调控路径尚不明确。与此同时，微小RNA-155（miR-155）在酒精暴露后的异常表达及其与PI3K-AKT/mTOR/AMPK通路的潜在关联，为探索自噬调控提供了新视角。开罗大学药学院的研究团队通过构建BD大鼠模型，首次证实第二代5-HT₃受体拮抗剂帕洛诺司琼（Palonosetron）可通过miR-155/AKT/mTOR/AMPK轴恢复自噬平衡，相关成果发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》。

研究采用36只雄性大鼠，分为对照组、BD模型组、帕洛诺司干预组及联合自噬抑制剂氯喹组。通过开放场地实验（OFT）评估行为学变化，ELISA检测炎症因子（TNF-α、IL-1β），Western blot分析自噬标志物（LC3-II/LC3-I、Beclin-1、p62）及通路蛋白（pAKT/tAKT、pmTOR/tmTOR），并结合组织病理学验证神经保护效果。

主要结果

1. 行为学改善：BD组大鼠在OFT中潜伏期延长4倍，运动频率下降81.25%，而帕洛诺司琼使潜伏期缩短92%，运动能力恢复至近正常水平。
2. 炎症与自噬调控：酒精显著升高海马体TNF-α、IL-1β水平，同时抑制AMPK磷酸化（pAMPK/tAMPK↓），激活AKT/mTOR通路（pAKT/tAKT↑、pmTOR/tmTOR↑），导致自噬流受阻（LC3-II/LC3-I↓、p62↑）。帕洛诺司琼逆转上述变化，且该效应被氯喹阻断，证实其依赖自噬途径。
3. miR-155的核心作用：BD组miR-155表达异常上调，与AKT/mTOR/AMPK通路活性及自噬指标显著相关，提示其作为枢纽调控节点。
4. 组织学证据：帕洛诺司琼显著减轻海马神经元空泡变性和胶质增生，进一步支持其神经保护作用。

结论与意义
该研究首次阐明帕洛诺司琼通过抑制miR-155过度表达，协调AKT/mTOR/AMPK/ULK1信号网络，恢复自噬稳态，从而对抗BD诱导的神经炎症与认知损伤。这一发现不仅为酒精相关神经病变提供了新型治疗靶点（如miR-155），还拓展了5-HT₃受体拮抗剂的临床应用潜力。研究通过ShinGO-0.81数据库的功能富集分析验证了靶点通路的生物学合理性，为后续转化研究奠定基础。作者团队特别指出，帕洛诺司琼的“多靶点”特性（如潜在调控α7 nAChR）值得深入探索，以揭示其更广泛的神经保护机制。