综述：可控/发散合成的最新进展

这篇综述系统梳理了有机功能分子可控/发散合成（controllable/divergent synthesis）的最新策略，重点解析了配体（ligands）、金属催化剂（metal catalysts）、溶剂（solvents）、时间（time）、温度（temperature）、酸碱（acids/bases）和底物修饰（substrate modifications）等多维调控因素如何协同实现产物多样性，为药物发现和材料开发提供了高效原子经济性合成路径。

　　

引言

在合成有机化学领域，发散合成能够产生立体发散性（包括非对映发散性和对映发散性）和区域发散性。通过改变反应条件和修饰底物，研究者可以从相同起始原料获得结构迥异的产物。近年来，可控/发散合成策略因其高效性备受关注，例如2024年Rana团队报道的溶剂控制立体发散催化。然而，目前尚缺乏对该领域的系统性综述。本文将从多维控制要素的协同作用出发，探讨可预测产物多样化的机制和策略。

配体控制

配体调控的 divergent catalysis 已成为过渡金属催化有机转化的范式转变策略。2015年Jiang团队开发了钯催化的区域选择性三组分C1插入反应，通过配体调控选择性获得菲啶酮或吖啶酮生物碱骨架。2016年该团队进一步通过配体电子效应和空间位阻实现金催化炔烃分子内氢芳基化的区域选择性控制。2018年，配体空间位阻的精准调控使钯(II)催化羰基化环化反应选择性生成吲哚[3,2-c]香豆素或苯并呋喃[3,2-c]喹啉酮。2023年Garg团队首次利用π-烯丙基钯配合物捕获应变环状联烯中间体，通过配体调控获得两种不同多环骨架。2024年Song团队通过空腔工程膦酰胺配体实现苯并硅杂环丁烯与炔烃的区域发散和对映选择性扩环反应。2025年Gong团队报道的光诱导氢原子转移/手性铜双催化体系，通过配体调控实现C(sp³)-C(sp³)和C(sp³)-N氧化交叉偶联的路径选择。

金属控制

金属催化剂的选择对反应路径具有决定性影响。2023年Shu团队开发了铜/镍催化体系控制的电子缺陷烯烃氢胺化反应，分别获得α-季碳氨基酸衍生物和β-氨基酸衍生物。同年Rong团队通过钴/镍催化剂切换实现3-吡咯烯的去对称化，分别获得C2-和C3-烷基化吡咯烷。2024年Zheng团队报道钛/钪催化双环[1.1.0]丁烷与α-烯基叠氮的环化反应，选择性构建2-和3-氮杂双环[3.1.1]庚烯骨架。

溶剂控制

溶剂微环境通过溶质-溶剂相互作用深刻影响立体化学结果。2023年He和Sessler发现溶剂极性驱动大环[1+1]和[2+2]结构的可逆互变。同年Chauhan和Koenigs团队揭示二氯甲烷与乙腈中光驱动环状重氮酰亚胺与硫醇反应的路径分叉：前者经卡宾中间体实现C-H官能化/硫化，后者发生非常规重氮还原。2024年Cheng团队基于Catellani反应，通过甲苯/乙腈溶剂切换实现手性P(V)分子的对映选择性合成。

时间控制

时间依赖性反应为程序化合成提供了独特策略。2020年You团队在同一手性催化体系中，通过反应时长控制实现目标产物对映体的选择性合成。2023年Yang和Liang联合开发的四硅烷介导钯催化C-H活化，通过时间调控从相同前体选择性获得十元、七元和五元硅杂环化合物。

温度控制

2022年García-García团队报道无金属BCl₃催化烯炔硼化环化反应，60°C和0°C分别选择性地生成硼化菲衍生物和菲并硼杂环丁烷。同年Lu团队通过温度调节实现镍催化烯烃氢烷基化的位点选择性切换：10°C时β-选择性产物（动力学控制），100°C时α-支链产物（热力学控制）。

酸碱控制

2016年Lu团队通过酸(BF₃·Et₂O)/碱(Cs₂CO₃)调控实现铜催化脱羧胺化/氢胺化序列的选择性控制。2023年Jiang团队开发手性磷酸/二氰基吡嗪(DPZ)双催化体系，通过无机碱选择实现三组分自由基串联反应的化学选择性分化。

底物控制

2016年Li团队通过受体型重氮化合物选择实现钌催化亚胺酰胺偶联的路径分化。2021年Dong和Xie开发的氮杂Matteson反应，通过底物调控实现N-B键的单/双亚甲基插入。2022年Wu团队通过烷基卤化物选择实现铜催化单/双羰基化反应。同年Jiang团队基于硅-氟键高解离能(BDE=135 kcal/mol)，开发氟磺酰亚胺与TMS-炔烃的SuFEx点击化学。2021年Liu和Jiang通过底物工程实现原小檗碱和原鸦片碱生物碱的模块化合成。

结论

可控/发散合成策略通过精准调控催化系统、反应参数和底物结构，为复杂分子库的构建提供了高效途径。这些方法不仅深化了对反应选择性的理解，更为药物研发和功能材料设计开辟了新思路。未来研究应关注控制要素的协同效应和动态调控，推动合成化学向更高精准度和智能化方向发展。