CAF来源外泌体lncRNA RORA-AS1通过IFITM1/STAT轴促进口腔鳞癌放疗抵抗的机制研究

口腔鳞癌(OSCC)放疗抵抗机制亟待突破！中国研究团队发现CAFs(癌相关成纤维细胞)通过外泌体递送lncRNA RORA-AS1，激活IFITM1/STAT信号轴促进放疗抵抗。该研究构建了RORA-AS1预测模型，揭示其通过调控p-STAT1/STAT3平衡影响细胞凋亡，为OSCC诊疗提供新靶点。论文发表于《BBA-Molecular Cell Research》。

　　

口腔癌作为头颈部最常见的恶性肿瘤，每年全球新增病例超过37万例，其中90%以上为口腔鳞状细胞癌(OSCC)。尽管手术联合放化疗等综合治疗手段不断进步，患者五年生存率仍徘徊在50%左右。放疗抵抗导致的局部复发和远处转移，是制约疗效提升的主要瓶颈。越来越多的证据表明，肿瘤微环境(TME)中的癌相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌外泌体等机制，在肿瘤进展中扮演关键角色。然而，CAFs如何通过外泌体非编码RNA调控OSCC放疗抵抗，仍是一块亟待探索的科学拼图。

中国的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究，首次揭示了CAFs来源外泌体长链非编码RNA RORA-AS1通过IFITM1/STAT信号轴促进OSCC放疗抵抗的分子机制。研究人员通过lncRNA芯片筛选发现RORA-AS1在CAFs中特异性高表达，进一步构建的列线图模型显示其具有显著的预后预测价值。

研究采用PDGF-BB诱导正常人口腔黏膜成纤维细胞(NFs)分化为CAFs，通过条件培养基(CM)和外泌体(CAFs-exo)处理OSCC细胞系Cal27。主要技术包括：外泌体分离鉴定、放射处理(8 Gy X射线)、基因沉默(shRNA)、RNA免疫共沉淀(RIP)、免疫印迹(WB)和裸鼠移植瘤模型等。

研究结果

Contribution of CAFs to radiotherapy resistance in Cal27 cells is associated with IFITM1
形态学显示CAFs较NFs体积更大、分支更多且丧失接触抑制。CAFs-CM和CAFs-exo均能显著增强Cal27细胞放疗后的增殖能力，上调RORA-AS1和IFITM1表达，同时抑制细胞凋亡。

Mechanistic insights into RORA-AS1 function
敲低RORA-AS1可逆转CAFs-exo诱导的放疗抵抗，伴随p-STAT1、p21和p53表达升高，p-STAT3和IFITM1水平下降。RIP实验证实RORA-AS1直接结合IFITM1 RNA复合物。

In vivo validation
动物实验显示CAFs-exo促进放疗条件下的肿瘤生长，该效应被RORA-AS1敲低所抑制，同时伴随瘤内RORA-AS1和IFITM1表达下调。

讨论与结论
该研究首次阐明CAFs通过外泌体递送RORA-AS1激活IFITM1/STAT信号级联的分子机制：RORA-AS1通过稳定IFITM1 mRNA，抑制STAT1磷酸化而促进STAT3活化，最终破坏p53/p21凋亡通路。这一发现不仅为OSCC放疗抵抗提供了新的诊断标志物（RORA-AS1基