靶向整合素αvβ6的光动力疗法临床前研究：提升肿瘤选择性的新型光敏剂开发

为解决光动力疗法(PDT)中光敏剂(PS)肿瘤选择性不足的问题，研究人员通过将靶向肽ABM-5G与光敏剂IRDye700DX(IR700)偶联，开发出新型αvβ6整合素靶向光敏剂IR700-ABM-5G。该药物在体外和体内实验中展现出高度特异性结合能力（EC50=1.6 nM）和显著抑瘤效果（198±112 mm3 vs 714±251 mm3），为αvβ6高表达癌症的精准治疗提供新策略。

　　

光动力疗法(PDT)作为一种微创治疗手段，自1995年首次获批以来，始终面临光敏剂肿瘤选择性差和皮肤光毒性等瓶颈问题。整合素α_vβ₆作为上皮特异性受体，在多种恶性肿瘤中过表达却罕见于正常组织，使其成为理想靶点。美国加州大学戴维斯分校的研究团队创新性地将高亲和力靶向肽ABM-5G与水溶性光敏剂IR700偶联，开发出新型光敏剂IR700-ABM-5G（简称1），相关成果发表于《Bioconjugate Chemistry》。

研究采用高效液相色谱纯化技术合成化合物1，通过紫外-可见吸收光谱和荧光光谱测定其光学特性，利用酶联免疫吸附试验(ELISA)验证靶向性。体外实验采用流式细胞术和共聚焦显微镜观察细胞摄取，体内通过异种移植瘤模型进行光学成像和疗效评估。

合成与光物理表征
化合物1通过一步法合成获得63.1%收率，其最大吸收波长689nm处消光系数达1.31×10⁵ M^-1cm^-1，单线态氧产率与游离IR700相当。

体外研究
ELISA显示1对α_vβ₆的IC₅₀为12±1 nM，而对α_vβ₃无结合。流式细胞术证实1仅在DX3puroβ6(α_vβ₆+)细胞中引发荧光强度提升，共聚焦显微镜观察到特异性内化。

体外PDT研究
在40 mW/cm²近红外光照射下，1对α_vβ₆+细胞的EC₅₀为1.61 nM，而对α_vβ₆-细胞毒性极低（EC₅₀>250 nM），选择性比≥200倍。

肿瘤蓄积与分布
体内光学成像显示，1在α_vβ₆+肿瘤的荧光强度是阴性肿瘤的2.89倍，除肾脏和胃外，肿瘤/组织信号比达3.84-7.21倍。

体内PDT疗效
单次给药（1.4 nmol/鼠）联合近红外光照射使α_vβ₆+肿瘤体积较对照组显著减小（198±112 vs 714±251 mm³），中位生存期延长至61天（对照组41-55.5天）。

该研究首次证明基于α_vβ₆靶向肽的PDT可实现精准治疗，其分子量仅7kDa的特性带来快速肾脏清除优势，显著降低皮肤蓄积风险。相较于抗体偶联光敏剂（如抗EGFR抗体ASP-1929），1具有合成简便、成本低廉和穿透性强的特点。研究为口腔癌、乳腺癌等α_vβ₆高表达肿瘤提供了新型治疗选择，其临床转化潜力已在放射性核素标记的ABM-5G类似物（NCT04665947等3项I期试验）中得到初步验证。未来可通过剂量优化或联合免疫治疗进一步提升疗效。