基于β-环糊精纳米凝胶共递送抗PD-L1抗体与吲哚菁绿用于肿瘤靶向光热-免疫联合治疗

免疫检查点PD-L1的阻断可恢复肿瘤免疫应答，而光热疗法(PTT)能诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)。为解决单一疗法局限性，研究者开发了由β-环糊精(β-CD)、聚乙烯亚胺(PEI)和聚乙二醇(PEG)构成的多功能CPP纳米凝胶，通过主客体相互作用负载光敏剂吲哚菁绿(ICG)，并偶联PD-L1抗体(aPD-L1)。该系统在808 nm激光照射下同步实现PTT与免疫治疗，为局部及转移性肿瘤提供了新策略。

　　

肿瘤免疫治疗领域面临的关键挑战在于如何克服肿瘤微环境的免疫抑制。程序性死亡配体1(PD-L1)作为免疫检查点蛋白，通过与T细胞表面的PD-1结合，传递“别吃我”信号，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。尽管PD-L1抗体(aPD-L1)能阻断这一通路，但单一疗法响应率有限。与此同时，光热疗法(PTT)通过局部产热诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放损伤相关分子模式(DAMPs)，激活树突状细胞并增强T细胞浸润。然而，如何实现两种疗法的精准协同仍存在载体构建、靶向递送和时空控制等多重技术瓶颈。

针对这一科学问题，国内研究人员在《Biomacromolecules》发表研究，设计了一种基于β-环糊精(β-CD)的多功能纳米凝胶载体系统(CPP)。该系统通过β-CD的主客体相互作用包封近红外光敏剂吲哚菁绿(ICG)，并利用聚乙烯亚胺(PEI)的氨基偶联aPD-L1，外层聚乙二醇(PEG)修饰增强肿瘤富集。研究证实，该纳米凝胶在808 nm激光照射下可实现光热转化效率达40.2%，同时通过抗体阻断PD-L1/PD-1通路。双重作用不仅直接杀伤原发肿瘤，还通过释放DAMPs（如HMGB1和ATP）激活全身抗肿瘤免疫，显著抑制远端转移瘤生长。

关键技术方法包括：1) 纳米凝胶的合成与表征（动态光散射、透射电镜）；2) ICG负载效率测定（紫外-可见光谱）；3) aPD-L1偶联验证（凝胶电泳）；4) 体外光热效应及细胞毒性实验；5) 小鼠乳腺癌(4T1)模型评估抗肿瘤效果。

研究结果部分：
“纳米凝胶的制备与表征”
通过乳化交联法构建的CPP纳米凝胶粒径为156.3±12.7 nm，Zeta电位+28.4 mV。β-CD空腔对ICG的负载量达15.6 wt%，PEI的氨基实现aPD-L1偶联效率92.3%。

“体外光热-免疫协同效应”
808 nm照射下，ICG@CPP使溶液温度升高32.5°C，诱导4T1细胞凋亡率78.4%。共培养实验显示，aPD-L1@CPP将T细胞杀伤效率提升3.1倍，并显著增加干扰素-γ(IFN-γ)分泌。

“体内抗肿瘤效果”
在原位4T1肿瘤模型中，ICG/aPD-L1@CPP联合激光治疗使肿瘤体积缩小87.6%，且CD8⁺ T细胞浸润增加5.8倍。值得注意的是，该组小鼠肺转移结节数较对照组减少94.2%，证实系统免疫激活作用。

结论与意义
该研究创新性地将β-CD的主客体化学与免疫检查点调控相结合，构建了时空可控的协同治疗平台。CPP纳米凝胶不仅实现aPD-L1和ICG的共递送，其光热-免疫双重机制更突破了传统疗法对转移性肿瘤的局限。通过PTT诱导的DAMPs释放与PD-L1阻断的协同，重塑了“冷肿瘤”微环境，为实体瘤及转移灶的治疗提供了新范式。这种模块化设计策略还可拓展至其他免疫调节剂与功能分子的联合递送，具有广阔的临床转化前景。