亲水性线性聚合物自组装为星形纳米抗生素的膜拓扑转化机制及抗耐药菌应用

本研究针对抗菌素耐药性(AMR)挑战，创新性地将亲水性线性聚合物组装成6臂星形纳米结构，通过局部多价相互作用和微生物膜负曲率脂质协同作用，诱导膜拓扑转化形成孔道，实现选择性杀菌。该研究为基于生物相容性聚合物构建低毒性膜活性抗菌剂(MAAs)提供了新范式。

　　

抗菌素耐药性(AMR)已成为全球公共卫生领域的重大威胁，传统抗生素的失效促使科学家寻找全新作用机制的抗菌剂。膜活性抗菌剂(MAAs)通过物理破坏微生物膜结构发挥作用，不易产生耐药性，但现有MAAs存在"双刃剑"效应——其疏水特性在攻击病原菌的同时也会损伤宿主细胞。这一关键矛盾严重阻碍了MAAs的临床转化，如何实现微生物膜的选择性杀伤成为突破瓶颈的核心问题。

针对这一挑战，研究人员开展了一项创新性研究，通过分子拓扑工程将亲水性线性聚合物转化为高效纳米抗生素。研究发现，当亲水性聚合物自组装为6臂星形结构时，其多价相互作用会产生"局部浓度效应"，与微生物膜富含的负曲率脂质协同引发膜拓扑重构，形成致命性孔道。这种基于物理作用的杀菌机制对临床耐药菌株表现出卓越效果，同时保持对哺乳动物细胞的安全性。该成果发表于《Biomacromolecules》，为开发新一代抗耐药菌药物提供了全新策略。

研究采用星形聚合物可控合成、原子力显微镜膜穿孔观测、小角X射线散射(SAXS)分析膜曲率变化等关键技术，结合临床分离耐药菌株验证活性。通过系统比较不同臂数(3-8臂)星形聚合物的抗菌效能，发现6臂结构达到临界多价性时，可在金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌膜上形成20-50nm孔洞。冷冻电镜显示该过程伴随脂质双分子层从层状相向倒六角相(H_II)的拓扑转变，而哺乳细胞因缺乏负曲率脂质不受影响。

研究结论揭示：星形拓扑结构产生的几何约束效应是选择性的关键，其刚性核心使多臂呈放射状排列，增强与微生物膜的接触概率；微生物膜中磷脂酰乙醇胺(PE)等负曲率脂质含量达30-40%，远高于哺乳细胞的5%，这种组分差异使星形聚合物优先破坏病原膜。动物实验证实，6臂聚合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的小鼠模型治愈率达90%，且未观察到肝肾毒性，其治疗指数较传统MAAs提高两个数量级。

该研究的重要意义在于：首次证明通过精确控制分子拓扑结构，可将生物惰性材料转化为高效抗菌剂；建立的"临界多价性"设计原则为新型MAAs开发提供普适性指导；揭示的膜拓扑转化机制为理解宿主-病原膜相互作用提供新视角。这种将材料科学与微生物学交叉融合的研究范式，为应对AMR危机开辟了创新路径。