综述：GPX4在三阴性乳腺癌中的作用：铁死亡的关键调控因子与治疗靶点

这篇综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过调控铁死亡（ferroptosis）通路的关键作用。作者指出，靶向GPX4可诱导脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡，为缺乏ER/PR/HER2靶点的TNBC提供新型治疗策略，并探讨了基于外泌体（exosome）的纳米递送技术对解决铁死亡诱导剂（如erastin）毒性和溶解性瓶颈的应用前景。

　　

Abstract

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性且治疗选择有限的亚型。传统化疗和铂类药物虽有一定效果，但耐药性和毒性仍是主要挑战。铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，因其独特机制成为TNBC治疗的新突破口。研究表明，铁死亡诱导剂erastin可通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运体系统Xc^?，耗竭谷胱甘肽（GSH）并抑制GPX4活性，从而选择性杀伤TNBC细胞。然而，erastin的低溶解性和全身毒性限制了其临床应用。

Introduction

TNBC占乳腺癌病例的15-20%，其高复发率和转移倾向与氧化应激和脂质代谢异常密切相关。GPX4作为关键抗氧化酶，通过还原脂质过氧化物维持细胞稳态，其缺失会导致线粒体收缩、膜密度增加等铁死亡特征性改变。肥胖相关TNBC中，活性氧（ROS）和脂质过氧化物积累进一步加剧了GPX4的功能代偿需求。

Direct GPX4 Inhibitors

DMOCPTL作为小白菊内酯（PTL）衍生物，通过直接结合GPX4蛋白触发其泛素化降解，首次揭示了GPX4泛素化调控铁死亡的机制。其前药Compound 13在体内实验中展现出显著抗TNBC活性。此外，RSL3等小分子抑制剂通过共价修饰GPX4活性位点，不可逆地阻断其功能。

Future Perspective

基于外泌体的纳米递送系统因其生物相容性和靶向性，可优化铁死亡诱导剂的肿瘤富集。未来需探索GPX4与免疫检查点抑制剂（如抗PD1/CTLA4）的协同效应，以及肥胖微环境中GPX4-ACSL4-脂质代谢轴的作用。通过基因编辑技术调控GPX4表达或可成为逆转化疗耐药的新策略。