血管紧张素II 2型受体介导的血管舒张功能减弱加剧先兆子痫病史女性对血管紧张素II的血管收缩敏感性

推荐：本研究针对先兆子痫（PE）病史女性心血管疾病风险升高的机制，通过微血管功能实验揭示AT2R介导的血管舒张功能受损导致AT1R介导的血管收缩敏感性增强，为靶向调控肾素-血管紧张素系统（RAAS）平衡提供新策略。

　　

研究背景
先兆子痫（PE）作为妊娠期特有的高血压疾病，其影响远不止于孕期。临床数据显示，有PE病史的女性未来发生心血管疾病（CVD）的风险增加至少4倍，但具体机制尚未完全阐明。既往研究发现，这些女性存在血管紧张素II（ang II）介导的血管收缩敏感性增强现象，而血管紧张素II 1型受体（AT₁R）与2型受体（AT₂R）的平衡失调可能是关键。AT₁R激活引发血管收缩，AT₂R则通过内皮依赖途径介导血管舒张，二者如同血管张力的"阴阳调节器"。有趣的是，健康妊娠时AT₂R表达上调，但在PE患者中这一保护机制消失。那么，PE后的持续血管功能障碍是否与AT₂R功能受损相关？这一问题对开发针对性干预措施至关重要。

研究方法
美国爱荷华大学的研究团队在《Clinical Science》发表研究，采用皮肤微循环作为全身微血管功能模型，纳入12名PE病史女性（hxPE）和12名健康妊娠对照（hxHC）。通过微透析技术局部给予AT₂R激动剂compound 21（伴或不伴AT₁R拮抗剂氯沙坦）评估血管舒张功能；使用ang II（伴或不伴AT₂R拮抗剂PD-123319）检测血管收缩反应。同时通过心肌细胞生物测定法检测循环AT₁R激动性自身抗体（AT1-AA）活性。

研究结果

1. AT₁R介导的过度收缩抑制AT₂R功能
   hxPE组AT₂R介导的血管舒张较hxHC组显著减弱（P=0.002）。引人注目的是，局部AT₁R抑制后，hxPE组的AT₂R反应完全恢复正常（P<0.001），提示AT₁R的过度激活"掩盖"了AT₂R功能。

2. AT1-AA的促收缩作用
   hxPE组循环AT1-AA活性显著升高（P=0.015），且与AT₂R介导的舒张功能呈负相关（r²=0.22）。这些自身抗体如同"分子扳手"，持续激活AT₁R信号通路。

3. AT₂R功能缺陷加剧血管收缩
   hxPE组对ang II的血管收缩反应显著增强（P<0.001）。当阻断AT₂R时，hxHC组收缩反应加剧（P<0.001），而hxPE组无变化（P=0.19），证实其AT₂R对抗收缩的功能已基本丧失。

研究意义
该研究首次阐明PE后微血管功能障碍的新机制：AT₂R功能减退与AT₁R过度激活形成恶性循环，导致血管对ang II反应失衡。这一发现为临床干预提供双重靶点：一方面可通过AT₁R拮抗剂（如氯沙坦）解除对AT₂R的抑制；另一方面，直接激活AT₂R或清除AT1-AA可能恢复血管稳态。鉴于PE女性在出现临床症状前已有微血管异常，早期靶向调节RAAS平衡或可延缓CVD进程。研究创新性地将皮肤微循环作为观察窗口，为无创监测血管功能提供新思路。未来需探索不同PE亚型（如早发/晚发）的血管反应差异，以及性激素对受体平衡的影响，为个性化干预奠定基础。