综述：结直肠癌转移性肿瘤休眠的调控机制与治疗靶向：全面综述

（编辑推荐）本综述系统探讨结直肠癌（CRC）转移性肿瘤休眠的分子调控机制与治疗策略，涵盖细胞周期调控（p21/p27）、关键信号通路（p38 MAPK、SHP-2/Ang-Tie2）、免疫微环境（MDSCs）及表观遗传调控，提出靶向药物、免疫治疗和组合疗法等干预方案，为改善患者预后提供多维视角。

　　

Abstract

转移性肿瘤休眠是结直肠癌（CRC）进展和治疗抵抗的关键因素。本文系统综述了CRC中肿瘤休眠的分子调控机制，包括细胞周期调控（如p21^CDKN1A/p27^CDKN1B）、p38 MAPK信号通路、代谢重编程（miR-494/SPHK1）及免疫微环境动态（SHP-2/Ang-Tie2/MDSCs）。研究进一步评估了靶向这些机制的干预策略，如靶向药物、免疫调节和组合疗法，为临床转化提供新思路。

Introduction

全球范围内，CRC发病率位居恶性肿瘤前列，约20%患者初诊时已发生转移。肿瘤休眠定义为播散性癌细胞在远端器官保持静息状态的动态平衡，其调控涉及细胞周期停滞（G₀/G₁期）、凋亡抵抗及微环境互作。近年研究发现，表观遗传修饰（如DNA甲基化）和单细胞异质性解析技术为休眠机制研究带来突破。

Regulatory mechanism of tumor dormancy

休眠癌细胞的特征性标志包括CIP/KIP家族细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs）p21/p27，以及活化p38 MAPK（p-p38）。p38通过抑制ERK/MAPK通路促进G₀/G₁期停滞，而miR-494下调通过代谢重编程（如SPHK1抑制）维持休眠表型。肿瘤微环境（TME）中，EVA1B介导的髓系抑制细胞（MDSCs）募集和SHP-2/Ang-Tie2通路激活共同塑造免疫抑制性生态位。

Therapeutic strategies targeting tumor dormancy in CRC

当前治疗策略聚焦多维干预：

1. 靶向治疗：针对p38/MAPK通路的小分子抑制剂；
2. 免疫调节：阻断MDSCs或PD-1/PD-L1轴；
3. 组合疗法：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合化疗；
4. 表观遗传干预：DNA去甲基化剂（如阿扎胞苷）逆转休眠相关基因沉默。

Conclusion

肿瘤休眠研究揭示了CRC治疗的新靶点，尤其是单细胞技术解析的异质性和表观遗传调控网络。未来需优化靶向-免疫组合策略，并通过生物标志物（如p-p38）分层患者群体，以实现精准医疗。

Declaration of Competing Interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

本研究受国家自然科学基金（82173144）资助。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非原文依据的结论或数据。）