综述：首次人体研究中细胞和基因治疗产品剂量选择的关键考量

（编辑推荐）本综述系统探讨了细胞和基因治疗（CGT）产品首次人体（FIH）研究的剂量选择挑战，强调需基于质量表征、非临床概念验证（POC）研究及作用机制（MOA）的个性化设计，为突破物种差异和异源免疫反应提供科学决策框架。

　　

Abstract

科学技术的进步催生了具有多样化作用机制（MOA）的细胞和基因治疗（CGT）产品，但其非临床数据向人体外推存在显著局限性。本文通过分析 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA）的审评案例，提出FIH研究需结合产品特异性（如 transduction效率、生物活性）设计剂量，并强调最高耐受剂量的探索价值。

Introduction

CGT产品在治疗难治性疾病中展现潜力，但物种特异性反应和异源免疫应答导致非临床数据外推困难。FDA和EMA指南建议基于药理效应剂量设定临床起始剂量，但缺乏具体细则。本文以日本获批的5类MOA产品（如组织修复型、蛋白表达调控型）为例，解析剂量设定的科学逻辑。

General Discussions for dose setting of FIH studies of CGT products

CGT产品的剂量设定需关注三大核心矛盾：1）非临床模型与人类生理差异（如 non-permissiveness现象）；2）基因载体组织趋向性（cell/tissue tropism）的种属差异；3）基因编辑效率（如 transgene表达水平）的剂量依赖性。典型案例显示，腺相关病毒（AAV）载体的肝毒性阈值在小鼠与人类间可相差50倍。

Specific Discussions for Dose setting for FIH studies by considering MOA

按MOA分类的剂量策略：

1. 组织修复型产品（如软骨再生疗法）：以细胞存活率为基准，通过生物分布数据推算有效剂量；
2. 蛋白表达型产品：依据体外生物活性（如 ng/mL级细胞因子分泌）进行跨物种换算；
3. 免疫调控型CAR-T：需平衡靶向杀伤效力（EC₅₀）与细胞因子释放综合征（CRS）风险，建议采用阶梯式剂量递增。

Discussion

剂量优化需建立"四维评估框架"：MOA相关性（如基因编辑效率与疗效的S形曲线）、安全窗（NOAEL至MTD区间）、可量产性（如每公斤体重细胞数），以及生物标志物动态监测（如外周血 transgene拷贝数）。值得注意的是，AAV9载体的神经趋向性在灵长类中显现剂量依赖性脱靶效应。

Conclusion

CGT产品的FIH剂量应视为动态参数，需通过"质量-机制-非临床"三维验证体系迭代优化。未来需开发人源化动物模型（如PDX小鼠）以提高剂量预测准确性，同时建立跨品种生物标志物转化平台。

Glossary

• Genes of interest：载体传递的转录/翻译活性遗传物质
• Non-permissiveness：病毒在正常细胞中的复制缺陷现象
• Expressed proteins：由外源基因编码的功能性蛋白产物

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语均按原文格式标注，如 transduction、transgene等保持大小写规范）