转移性前列腺癌相关蛋白编码基因的鉴定及其预后标志物TMEM18的发现

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的分子标志物筛选难题，通过多组学分析鉴定出85个差异表达基因(DEGs)，其中TMEM18、FRMPD1和ZNHIT3被证实为独立预后因子。研究结合RNA-seq、ChIP-seq和免疫组化(IHC)技术，首次揭示TMEM18的雄激素调控特性及其与患者无进展生存期(PFS)的显著相关性，为前列腺癌精准诊疗提供新靶点。

　　

前列腺癌(PCa)作为全球男性癌症相关死亡的第二大原因，其临床管理面临关键挑战：约30%的局限性肿瘤最终会发展为致命性转移灶，而现有生物标志物如前列腺特异性抗原(PSA)难以区分惰性与侵袭性肿瘤。这种诊断困境使得研究人员迫切需要发现能够预测转移风险的分子标记。

来自芬兰坦佩雷大学医院等机构的研究团队利用独特的尸检队列，整合105例mCRPC转移灶与匹配原发肿瘤样本，通过多组学方法系统鉴定了85个转移特异性差异表达基因(DEGs)。研究发现63个基因在转移灶中上调，22个下调，其中胶原蛋白COL11A1、跨膜蛋白TMEM18等16个基因与患者预后显著相关。该成果发表于《Endocrine-Related Cancer》，首次揭示TMEM18作为雄激素调控的新型独立预后因子，为前列腺癌精准诊疗提供重要理论依据。

研究采用三大关键技术：1）基于Kallisto的RNA-seq量化分析mCRPC队列；2）整合GTRD数据库的转录因子(TF)富集分析和ChIP-seq数据解析AR/FOXA1/HOXB13调控网络；3）通过130例前列腺癌组织微阵列(TMA)进行TMEM18蛋白表达的免疫组学验证。

前列腺癌转移灶呈现显著基因表达异质性
主成分分析显示患者个体差异是基因表达变异的主要来源。通过三级组织特异性过滤和配对分析，最终锁定85个非组织依赖的mCRPC相关DEGs，热图聚类揭示这些基因在转移进程中具有稳定表达模式。

功能富集揭示关键致癌通路
DAVID分析显示DEGs显著富集于细胞外基质组织(adj.P<0.01)和药物代谢通路。IPA上游调控分析鉴定出MECP2/ARID1A等表观调控因子，以及包含TFF3-FOXA1-ESR1的激素响应复合物，提示表观遗传重编程在转移中的作用。

转录因子调控网络解析
47个DEGs的启动子区存在肿瘤特异性雄激素受体结合位点(ARBS)，其中14个位点被FOXA1/HOXB13共占据。GTRD数据库筛选出EZH2、SUZ12等9个Polycomb抑制复合物成员的特异性富集，证实表观调控在mCRPC中的核心地位。

16个预后相关基因的临床验证
Kaplan-Meier分析显示TMEM18高表达患者PFS缩短40%(P=0.019)。多变量Cox回归证实TMEM18是独立于PSA、Gleason评分(GS)的预后因子(HR=2.056)。LNCaP细胞实验证实DHT刺激可上调TMEM18表达1.8倍(P<0.05)，ATAC-seq显示其启动子区染色质开放。

TMEM18蛋白水平的临床意义
免疫组化将130例患者按染色强度(0-3分)分组，高强度组(3分)5年复发风险增加96%(P=0.015)。值得注意的是，TMEM18在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中的表达显著高于原发癌(P<0.001)，提示其参与治疗抵抗进程。

该研究通过系统生物学方法构建了mCRPC特异性分子图谱，首次将TMEM18确立为雄激素调控的独立预后标志物。发现Polycomb家族成员(EZH2/CBX7等)在转移调控中的核心作用，为开发表观遗传疗法提供新靶点。研究创新性地结合尸检转移样本与前列腺切除队列，克服了转移灶取样难的瓶颈。未来需要进一步探索TMEM18促进转移的具体机制，以及其作为液体活检标志物的潜在价值。这些发现对实现前列腺癌的精准风险分层和治疗选择具有重要临床意义。