2-羟基环丁酮与含羧酰胺Wittig试剂的级联反应高效构建β-N-杂环并环丁烷稠合双环γ-内酯

本研究针对环丁烷稠合杂环骨架的合成难题，开发了2-羟基环丁酮与苯并[d]恶唑-2(3H)-酮羧酰胺Wittig试剂的级联反应体系，一步构建具有桥头季碳中心的2-氧杂双环[3.2.0]庚烷-3-酮类化合物（收率43%-72%）。该工作揭示了环丁酮衍生物在复杂分子骨架构建中的独特价值，为生物活性分子合成提供了新策略。

　　

在药物化学和天然产物合成领域，环丁烷稠合杂环结构广泛存在于具有抗菌、抗肿瘤活性的分子中，如抗生素天然产物quadrigemine C和抗抑郁药物分子。然而这类四元环体系的合成始终面临环张力大、立体控制难等挑战。传统方法如[2+2]环加成、环收缩等存在底物局限性和步骤繁琐的问题。如何通过创新反应路径高效构建这类刚性骨架，成为有机合成领域的重要课题。

研究人员发现2-羟基环丁酮与含羧酰胺的Wittig试剂反应时，意外形成了β-N-杂环并环丁烷稠合双环γ-内酯结构，而非预期的Wittig烯烃产物。通过X射线衍射（CCDC 2 417 245）确认了产物3a的绝对构型，揭示了一个包含亲核进攻、分子内Wittig反应、aza-Michael加成三步的级联机制。优化实验表明乙腈溶剂中1.5当量1a与1当量2a在回流条件下效果最佳（收率63%）。

研究结果部分显示：

1. 底物适用性考察：苯环5/6位带甲基（3b-c）、甲氧基（3d）、卤素（3e-g）、三氟甲基（3h）的底物均能以中等以上收率（43%-64%）获得目标产物，萘基（3i）和苯基（3j）衍生物收率更高达68%-72%。但2-位取代的2-羟基环丁酮（1b-c）因位阻效应导致收率显著降低（17%-25%）。
2. 机制验证实验：非苯并恶唑酮类Wittig试剂（2k-l）仅得到常规Wittig产物（4-7），证实苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的离去基团特性对级联反应至关重要。环己酮（1d）和环戊酮（1e）体系主要生成丁内酯中间体（8,10），说明四元环张力对后续aza-Michael加成的驱动作用。
3. 克级制备与衍生化：放大实验（1.5 mmol规模）保持68%收率。产物3a可高效转化为γ-羟基酸（11，64%）、甲酯（12，62%）、环丁酮（13，85%）和1,4-二醇（14，65%）等衍生分子。

该研究的意义在于：开发了首例通过Wittig试剂触发环丁酮重排的级联反应，突破了传统杂环-环丁烷稠合体系的合成范式。所获得的2-氧杂双环[3.2.0]庚烷-3-酮骨架具有桥头全碳季中心，这种高张力结构为探索新型生物活性分子提供了独特模板。反应条件温和、底物范围广，且产物可进行多样化衍生，为药物先导化合物库的构建提供了高效工具。该成果发表于《European Journal of Organic Chemistry》，展示了环丁酮衍生物在复杂分子合成中的独特反应性。