水溶液中元素硫介导的钾酰基三氟硼酸盐(KATs)与胺类化学选择性硫代酰胺化反应及其在生物电子等排体设计中的应用

本研究针对硫代酰胺(Thioamide)作为酰胺类药效团生物电子等排体(Bioisosteres)的合成难题，开发了钾酰基三氟硼酸盐(KATs)与胺类在水相中经元素硫催化的一步硫代酰胺化新方法。该反应条件温和、官能团兼容性好，成功构建了7种生物活性硫代酰胺类药物类似物，为药物库的快速构建提供了高效策略。

　　

在药物研发的分子设计中，生物电子等排体(Bioisosteres)犹如"分子积木"，能够在不改变药理活性的前提下优化化合物的药代动力学特性。其中，硫代酰胺(Thioamide)作为经典酰胺键的硫代类似物，因其独特的电子分布和代谢稳定性备受关注。然而，传统硫代酰胺合成往往需要多步反应、强酸性条件或剧毒硫化试剂，这严重制约了其在药物发现中的应用。

针对这一挑战，研究人员开发了一种突破性的合成策略：利用环境友好的元素硫作为硫源，在水相中实现钾酰基三氟硼酸盐(Potassium Acyltrifluoroborates, KATs)与胺类的直接硫代酰胺化。这项发表在《European Journal of Organic Chemistry》的研究，通过温和的反应条件（室温、水相、空气氛围）实现了高达92%的产率，并展现出优异的化学选择性和官能团兼容性。

关键技术方法包括：1）水相硫转移反应体系的优化；2）核磁共振(¹⁹F NMR)实时监测反应进程；3）通过高分辨质谱(HRMS)和X射线晶体学确证产物结构；4）对7种上市药物（如抗抑郁药帕罗西汀类似物）进行硫代修饰。

【反应条件优化】
通过系统筛选发现，以水为溶剂、室温反应24小时为最佳条件，元素硫既作硫源又作氧化剂。控制实验证实KATs的BF₃基团对反应选择性起关键作用。

【底物普适性】
测试了32种含不同电性取代基的芳香胺/脂肪胺，包括易被氧化的硫醚(-SMe)和酸敏感的缩醛基团均能良好兼容。特别值得注意的是，该策略成功实现了抗生素环丙沙星(Ciprofloxacin)的硫代酰胺化。

【机理研究】
同位素标记实验和中间体捕获表明，反应可能经历KATs与硫生成的关键中间体R¹-C(=S)-SR²，随后胺进攻羰基完成转化。

【生物活性验证】
合成的硫代帕罗西汀(Thioparoxetine)在体外实验中保持了对5-羟色胺转运体(SERT)的抑制活性(IC₅₀=3.2 nM)，同时显示出更优的代谢稳定性（肝微粒体半衰期延长2.3倍）。

这项研究的重要意义在于：首次建立了KATs在水相中直接硫代酰胺化的通用方法，解决了传统方法条件苛刻、环境负担重的痛点。所开发的"硫代修饰工具箱"可直接应用于药物库的构建，为基于硫代酰胺的生物电子等排体设计提供了标准化方案。特别值得关注的是，水相反应体系显著提升了工艺安全性，符合绿色化学原则。研究者特别指出，该方法在含氟药物（如三氟甲基苯胺衍生物）的后期修饰中展现出独特优势，为开发新一代含硫/氟组合药物开辟了新途径。