新型均相催化剂DABCO(TfOH)2高效催化3,3′-双吲哚甲烷合成及其在天然生物碱库构建中的应用

研究人员针对传统3,3′-双吲哚甲烷(BIMs)合成方法环境负担重、效率低的问题，开发了以DABCO(TfOH)2为催化剂、HFIP为溶剂的绿色合成体系。该方案实现84%-98%收率，成功合成阿鲁定(arundine)等4种天然生物碱，为药物分子库构建提供新策略。

　　

在天然产物合成领域，3,3′-双吲哚甲烷(BIMs)结构广泛存在于具有抗菌、抗肿瘤活性的生物碱中，如海洋天然产物arundine和turbomycin B。然而传统合成方法面临强酸催化剂污染大、底物兼容性差等挑战。尤其当需要构建多取代吲哚骨架时，现有体系往往导致副产物增多、收率骤降。如何实现绿色高效合成，同时拓展结构多样性，成为制约相关药物开发的瓶颈问题。

针对这一难题，研究人员开发了基于1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双三氟甲磺酸盐(DABCO(TfOH)₂)的新型催化体系。该研究创新性地采用六氟异丙醇(HFIP)作为反应溶剂，通过系统优化发现：当催化剂负载为10 mol%、在室温条件下反应30分钟时，吲哚与芳香醛的缩合反应收率可达84%-98%。值得注意的是，该方案成功克服了传统方法对含氧/氮取代基耐受性差的缺陷，首次实现arsindoline A等复杂生物碱的一锅法合成。

关键技术包括：1) 均相催化反应条件筛选；2) 核磁共振(¹H/¹³C NMR)和质谱(HRMS)结构确证；3) 天然产物全合成路线设计。

【催化剂性能评估】
对比实验显示DABCO(TfOH)₂的催化效率显著优于传统Br?nsted酸，对硝基苯甲醛等缺电子底物仍保持92%以上收率，证实其优异的电子效应调控能力。

【底物普适性研究】
在23种醛类底物拓展中，含硫醚(-SMe)和烯丙氧基(-OAll)等敏感基团的底物均顺利转化，凸显催化剂对功能团的兼容性。

【天然产物合成应用】
通过该策略，首次实现tris(1H-indol-3-yl)methane的三分子缩合，为构建C₃-对称性药物分子提供新思路。

研究结论指出，HFIP溶剂与DABCO(TfOH)₂形成的超分子网络是关键反应驱动力，其通过F···H氢键活化底物同时稳定中间体。该工作发表于《European Journal of Organic Chemistry》，不仅为BIMs类化合物建立了原子经济性合成平台，更通过"催化剂-溶剂协同效应"的创新理念，为复杂杂环体系的精准构筑提供了范式转移。