钯催化C?H活化与氧化环化构建N-甲氧基-7H-色烯并喹啉酮及N-甲氧基苯基喹啉酮的创新合成

为解决惰性C?H键高效官能团化难题，研究人员开发了Pd催化N-甲氧基-2H-色烯-3-甲酰胺与苯炔的氧化环化反应，成功合成N-甲氧基-7H-色烯并喹啉酮和N-甲氧基苯基喹啉酮类化合物。该反应具有广谱底物兼容性、优异区域选择性，并通过X射线晶体学确证结构，为杂环药物分子设计提供了新策略。

　　

在药物化学和材料科学领域，高效构建含氮杂环骨架一直是研究热点。传统合成方法往往面临步骤繁琐、区域选择性控制困难等问题，特别是对惰性C?H键的直接官能团化更具挑战性。N-甲氧基喹啉酮类化合物因其独特的生物活性和光电特性，在抗肿瘤、抗菌药物开发中展现出巨大潜力，但现有合成路线普遍存在底物范围有限、反应条件苛刻等缺陷。

针对这一科学难题，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表了一项突破性研究。该工作创新性地采用Pd(II)催化剂体系，通过C(sp²)?H键活化策略，实现了N-甲氧基-2H-色烯-3-甲酰胺与苯炔的氧化环化反应。关键技术包括：1）Pd(OAc)₂/氧化剂催化体系优化；2）苯炔前体的区域选择性控制；3）X射线单晶衍射确证产物绝对构型。

【底物适用范围研究】
系统考察了含不同电子效应取代基的N-甲氧基酰胺类底物，发现无论是给电子基（-OMe、-Me）还是吸电子基（-F、-CF₃）修饰的底物均能以72-89%收率获得目标产物，证实反应具有优异的官能团耐受性。

【区域选择性控制机制】
通过DFT理论计算揭示，苯炔的LUMO轨道与酰胺氧原子的孤对电子相互作用是决定区域选择性的关键因素。当使用3-甲氧基苯炔时，C2位环化产物占比高达95%，为杂环定位修饰提供了精确控制手段。

【晶体结构确证】
选取7-氟代色烯并喹啉酮单晶进行X射线衍射分析，明确其稠环体系的平面构型和甲氧基的空间取向，为后续生物活性研究奠定结构基础。

该研究通过Pd催化C?H活化/氧化环化级联反应，建立了结构多样的N-甲氧基喹啉酮库。其重要意义体现在：1）首次实现色烯骨架与苯炔的[2+2+2]环化，拓展了杂环合成方法学；2）通过苯炔取代基调控可实现区域选择性定向合成；3）为抗肿瘤先导化合物的结构优化提供了新思路。反应中发现的"甲氧基导向效应"为发展新型C?H活化催化剂提供了理论依据，相关技术已应用于抗疟疾药物衍生物的公斤级制备。