溴原子掩蔽吲哚啉实现轴手性二芳胺的多样性合成：构型稳定机制与应用探索

研究人员针对轴手性二芳胺（atropisomeric diarylamines）构型不稳定的难题，创新性利用溴原子作为掩蔽基团，通过有机催化N-芳基化反应实现高选择性合成。该策略通过空间位阻和分子内氢键双重稳定构型，并完成克级制备与衍生化，为轴手性药物开发提供新思路，发表于《European Journal of Organic Chemistry》。

　　

轴手性化合物在药物开发和材料科学中具有重要价值，但如何高效构建并稳定其构型一直是合成化学的挑战。传统方法常依赖庞大取代基维持构型，却限制了后续功能化。二芳胺类化合物因其动态旋转特性尤难控制，现有策略往往面临产率低、底物范围窄等问题。

针对这一瓶颈，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新成果。他们巧妙利用7-溴吲哚啉（7-bromoindolines）中溴原子的双重角色：既作为空间位阻基团暂时稳定中间体构型，又作为可脱除的"化学面具"。通过有机催化N-芳基化反应，成功实现轴手性二芳胺的多样性合成。脱溴后产物虽位阻减小，但分子内氢键网络（intramolecular hydrogen bonding）意外维持了构型稳定性。

研究采用三大关键技术：1）溴代吲哚啉的立体选择性N-芳基化反应；2）变温核磁监测热消旋化（thermal racemization）动力学；3）X射线单晶衍射解析关键中间体三维构型。通过系统优化反应条件，实现高达98%ee的对映选择性。克级实验证实该方法具有规模化潜力，后续衍生化反应进一步拓展了产物应用场景。

【构型稳定机制解析】
通过对比溴代/脱溴产物的活化能垒，发现溴原子使旋转能垒提升约8 kcal/mol。晶体结构显示，溴原子与邻位氢形成关键非键相互作用（nonbonding interaction），而脱溴后分子通过N-H···O氢键维持构型。

【应用潜力验证】
将产物转化为硫醚、硼酸酯等衍生物时，轴手性构型均保持完整。生物活性测试表明，某些衍生物对激酶表现出选择性抑制，为后续药物开发奠定基础。

该研究突破传统依赖庞大取代基的策略，提出"动态掩蔽-定向活化"新理念。不仅为轴手性二芳胺库构建提供通用方法，更深化了对构型稳定机制的理解——空间位阻（steric repulsion）与分子内氢键的协同作用规律。相关成果对不对称催化、药物分子设计等领域具有重要启示意义。