钯催化C?H键活化构建1,2,3-三唑稠合多环化合物的高效合成策略

研究人员针对复杂杂环化合物合成难题，开发了钯催化C?H键活化与铜催化叠氮-炔环加成(CuAAC)的协同策略，高效构建了1,2,3-三唑稠合苯并氮杂卓和氧杂卓衍生物。该方法具有产率高、适用性广的特点，为药物核心骨架合成提供了新思路。

　　

在药物化学和材料科学领域，1,2,3-三唑稠合多环化合物因其独特的生物活性和结构刚性备受关注。然而传统合成方法常面临步骤繁琐、区域选择性控制困难等问题，特别是构建苯并[c][1,2,3]三唑并[4,5-e]氮杂_卓等复杂骨架时，往往需要多步保护和脱保护操作。如何通过原子经济性策略实现这类分子的高效构筑，成为有机合成化学家亟待解决的挑战。

发表在《European Journal of Organic Chemistry》的研究提出创新解决方案。研究人员巧妙融合铜催化叠氮-炔环加成(CuAAC)与钯催化C?H键活化两种重要反应类型，开发出模块化合成策略。该方法成功构建了两类重要骨架：含七元氮杂环的1,4,5,6-四氢苯并[c][1,2,3]三唑并[4,5-e]氮杂_卓，以及含氧杂环的4,6-二氢-1H-苯并[5,6]氧杂_卓并[3,4-d][1,2,3]三唑。

关键技术包括：1）钯催化分子内C(sp²)?H键活化构建稠环骨架；2）CuAAC点击化学实现三唑环高效构筑；3）多米诺反应与一锅法序列化操作策略。通过优化钯催化剂体系（Pd(OAc)₂/配体组合）和反应溶剂，实现了高达90%的分离收率。

【反应机理研究】
通过氘代实验和中间体捕获，证实反应经历C?H键钯化、还原消除等关键步骤。分子内C?H活化过程具有优异的位点选择性，优先发生在电子云密度较高的芳环位点。

【底物普适性验证】
含吸电子/供电子基团的芳烃均能顺利转化，噻吩等杂芳环也适用。特别值得注意的是，该方法对含敏感官能团（如溴代物）的底物表现出良好兼容性。

【应用拓展】
成功实现多米诺反应与一锅法操作：先将炔烃与叠氮化物经CuAAC反应生成1,4-二取代三唑，随后无需分离直接进行钯催化环化，大幅提升合成效率。

该研究的重要意义在于：1）首次实现钯催化C?H活化与点击化学的协同应用，为多环杂芳烃合成开辟新途径；2）发展的模块化策略可快速构建结构多样的三唑稠合药物优势骨架；3）反应条件温和、原子经济性高，符合绿色化学理念。这些稠环化合物在抗肿瘤、抗抑郁等药物研发中具有重要应用前景。