碱促进的[4+3]环化反应构建含氟吲哚-1,2-并1,4-二氮杂?酮类化合物及其药物化学应用

研究人员针对含氟杂环化合物合成难题，开发了碱促进的吲哚-2-甲酰胺与β-CF3-1,3-烯炔的[4+3]环化新策略，高效构建了结构新颖的吲哚并二氮杂?酮骨架，收率优良且反应条件温和，为药物研发提供了重要分子砌块。

　　

在药物化学领域，含氟杂环化合物因其独特的生物活性和代谢稳定性备受关注。然而，传统合成方法往往面临步骤繁琐、底物局限等问题，特别是构建吲哚并中环骨架时挑战更大。如何发展高效、高原子经济性的合成策略，成为当前有机化学研究的重要课题。

华东师范大学的研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新成果，报道了碱促进的[4+3]环化反应新体系。该研究以吲哚-2-甲酰胺和β-CF₃-1,3-烯炔为原料，在碳酸钾作用下实现高效环化，成功构建了含三氟甲基的吲哚并[1,2-f][1,4]二氮杂?-5-酮骨架。关键技术包括：1）底物设计中的酰胺导向基团策略；2）碱催化条件下的多米诺环化过程控制；3）克级规模放大实验验证。

【反应条件优化】系统筛选显示碳酸钾/DMF体系在80℃下效果最佳，21个底物收率达63-92%，证实反应对电子效应和位阻效应均不敏感。

【底物普适性】芳环含吸电子/供电子基、杂环取代基均兼容，烯炔底物的R基团可为芳基、烷基或硅基，展示优异的官能团耐受性。

【机理研究】通过中间体捕获和同位素标记实验，提出分步机理：酰胺去质子化→Michael加成→质子转移→环化异构化。

【应用价值】产物经溴化、Sonogashira偶联等衍生化，可构建结构多样性化合物库，为抗抑郁、抗焦虑药物研发提供新途径。

该研究突破传统[4+3]环化的底物限制，首次实现吲哚与CF₃-烯炔的环化，其温和条件、高步骤经济性（无需金属催化剂/氧化剂）和克级放大能力，为含氟杂环药物开发提供了新思路。特别是产物结构中同时包含吲哚、二氮杂?酮和三氟甲基等药效团，对中枢神经系统药物设计具有重要启示意义。