铜(I)催化串联一锅法合成双(1,2,3-三唑)及四(1,2,3-三唑)糖缀合物的高效策略

本研究针对糖缀合物合成效率低的问题，开发了铜(I)催化的串联一锅法反应体系，以糖基叠氮化物与末端炔烃为底物，通过CuAAC反应和Csp2-Csp2键形成，高效构建了5,5′-双-1,2,3-三唑及四(1,2,3-三唑)糖缀合物。该策略具有高原子经济性和广谱底物适用性，为生物相容性糖缀合物的合成提供了新思路，并通过NMR(1H/13C)、IR、HRMS及单晶X射线衍射验证了结构。

　　

在糖化学与药物化学交叉领域，糖缀合物因其独特的生物活性和药物开发潜力备受关注。然而，传统合成方法常面临步骤繁琐、效率低下等问题，尤其是多价糖缀合物的构建。1,2,3-三唑结构作为重要的药效团，其高效引入策略成为研究热点。铜催化的叠氮-炔烃环加成反应(CuAAC)虽已广泛应用，但如何实现多价三唑糖缀合物的一步合成仍具挑战性。

为解决这一难题，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表了一项创新研究。该工作设计了一种铜(I)催化的串联一锅法反应体系，以糖基叠氮化物和末端炔烃为原料，在二叔丁基过氧化物(DTBP)氧化条件下，通过分子内"点击"反应和后续Csp²-Csp²键形成，高效构建了5,5′-双-1,2,3-三唑骨架。更引人注目的是，该策略可进一步扩展至四(1,2,3-三唑)糖缀合物的两步合成，特别是唾液酸糖缀合物的制备。

关键技术包括：1) 铜(I)催化的一锅法串联反应优化；2) 通过核磁共振(NMR，含¹H和¹³C)、红外光谱(IR)和高分辨质谱(HRMS)进行结构表征；3) 化合物5e的单晶X射线衍射分析确认绝对构型。

【反应体系开发】
通过系统筛选发现，在甲苯回流条件下，CuI/DTBP催化体系能高效促进糖基叠氮与炔烃的环加成，随后发生分子间Csp²-Csp²偶联，以高达82%的收率获得双三唑产物。质谱数据显示分子离子峰与理论值误差小于2 ppm。

【底物拓展】
研究考察了12种糖基叠氮化物（包括葡萄糖、半乳糖等）与8类炔烃的兼容性，成功构建了20种双三唑衍生物。单晶解析显示产物5e中三唑环呈平面构型，二面角为178.5°，证实了结构的刚性。

【四三唑合成】
将双三唑产物进一步与双叠氮化合物进行CuAAC反应，获得四(1,2,3-三唑)糖缀合物。生物相容性测试表明，唾液酸衍生物在生理条件下稳定性超过48小时。

结论部分强调，该研究首次实现了铜(I)催化下双/四三唑糖缀合物的一锅法合成，原子利用率达91%。分子内点击与Csp²-Csp²偶联的协同作用机制为多价糖缀合物设计提供了新范式。特别值得注意的是，唾液酸三唑缀合物的成功制备为抗病毒药物开发提供了潜在候选分子。讨论中指出，该策略的广谱适用性可能推动糖疫苗佐剂和糖基化探针的快速发展。