通过聚胺侧链修饰局部增强阳离子电荷密度提升抗菌肽拟似物的选择性

推荐：针对抗菌肽(AMPs)易降解和毒性问题，研究人员通过聚胺侧链修饰抗菌肽拟似物(peptoids)，优化其局部阳离子电荷密度。所得多聚阳离子peptoid 3对革兰氏阳/阴性菌(含MDR菌株)展现强效抗菌活性和低细胞毒性，通过膜破坏、氧化损伤和胞内生物质聚集等多重机制发挥作用，为开发新一代抗菌剂提供了新思路。

　　

随着抗生素滥用导致的耐药性问题日益严峻，世界卫生组织预测到2050年每年将有1000万人死于耐药菌感染。这场"无声的疫情"背后，是近半个世纪来新型抗生素研发的停滞不前。传统抗生素的单一作用机制使细菌极易产生耐药性，而天然抗菌肽(AMPs)因其多重作用机制被视为破解困局的希望之星。这类由20-50个氨基酸组成的阳离子肽能通过静电作用靶向带负电的细菌膜，其两亲性结构可破坏膜完整性，还能穿透细胞作用于核酸等胞内靶点。然而，AMPs存在易被蛋白酶降解、合成成本高、对哺乳细胞毒性大等先天缺陷，严重制约其临床应用。

为突破这一瓶颈，研究人员将目光转向了肽拟似物(peptoids)——一类主链氮原子上连接取代基的甘氨酸寡聚物。与传统肽类相比，peptoids具有三大优势：蛋白酶无法识别其N-取代的骨架结构，因而具有卓越的代谢稳定性；侧链多样性赋予其高度可调性；通过引入手性侧链可形成类似多脯氨酸I型(PPI)的螺旋结构。此前Barron团队开发的peptoid 1通过模拟magainin 2的两亲性α螺旋结构，已展现出广谱抗菌活性。但如何进一步提高其选择性指数(对细菌与哺乳细胞的毒性比)，成为亟待解决的关键科学问题。

基于"局部增强阳离子电荷密度可提升选择性"的设计理念，研究人员系统开展了聚胺(polyamine)侧链修饰的peptoids研究。聚胺是生物体内普遍存在的多阳离子化合物，其质子化氨基能与细菌膜磷脂头基强烈相互作用。通过固相亚单体合成法，团队构建了包含不同长度聚胺侧链的peptoids库。结构-活性关系(SAR)分析表明，随着聚胺链中氨基数量增加，peptoids的局部阳离子密度显著提升，其中含四胺侧链的peptoid 3表现最优：对MRSA和MDR型鲍曼不动杆菌(MRAB)的MIC低至4-8 μg/mL，而对哺乳细胞的HC₅₀高达>512 μg/mL，选择性指数较原型peptoid 1提高16倍。

机制研究揭示了peptoid 3的多重杀菌途径：膜电位检测和SYTOX Green染色证实其能快速破坏细菌膜完整性；DCFH-DA探针显示其诱导活性氧(ROS)爆发；共聚焦显微镜观察到其引起胞内蛋白和核酸异常聚集。这种"多管齐下"的作用模式使细菌难以通过单一突变产生耐药性。动物实验进一步验证了peptoid 3的体内有效性：在小鼠皮肤创伤感染模型中，50 mg/kg剂量即可使MRAB负荷降低3个数量级，且未观察到组织损伤。

该研究创新性地通过聚胺侧链工程调控peptoids的局部电荷分布，突破了传统全局电荷修饰导致的毒性增加瓶颈。所建立的"局部阳离子密度-抗菌活性-选择性"关联规律，为理性设计高选择性抗菌剂提供了新范式。发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的这项成果，不仅为对抗"超级细菌"提供了候选药物，更开创了通过精确调控分子局部性质优化生物活性的新思路，对开发其他膜作用型抗菌剂具有重要借鉴意义。