新型Riluzole-Ciprofloxacin杂合体LD-1作为选择性MST3抑制剂的抗肿瘤机制研究

【编辑推荐】针对MST3激酶抑制剂结构单一、选择性差的难题，研究人员通过药物重定位策略设计合成Riluzole-Ciprofloxacin杂合体，发现先导化合物LD-1（GI50=683.1 nM）能选择性抑制MST3（IC50=122.4 nM），通过调控caspase-3/Bcl-2通路诱导肝癌细胞凋亡，并在40 mg/kg剂量下实现47.64%的体内抑瘤率，为靶向MST3的抗肿瘤药物开发提供新思路。

　　

在蛋白激酶靶向治疗领域，尽管已有80余种抑制剂获批上市，但靶点集中于EGFR、Abl等少数激酶，约70%的激酶靶点尚未开发。其中，丝氨酸/苏氨酸激酶MST3（哺乳动物Ste20样激酶3）的异常表达与肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤密切相关，通过调控STAT3/VEGFA等通路促进肿瘤进展。然而现有MST3抑制剂如sunitinib、danusertib存在选择性差、抗肿瘤活性弱（GI₅₀ >10 μM）等问题，亟需开发新型结构抑制剂。

中国研究人员创新性地采用药物杂交策略，将肌萎缩侧索硬化治疗药物Riluzole（利鲁唑）与喹诺酮类抗生素Ciprofloxacin（环丙沙星）进行结构整合。这两种药物分别具有结合激酶铰链区和溶剂区的药效团特征，其杂合可能形成连续氢键网络增强抑制活性。通过抗增殖筛选发现先导化合物LD-1，在HepG2细胞中GI₅₀达683.1 nM。

研究采用激酶谱分析（217种激酶）、靶点抑制实验、Western blot等技术。结果显示LD-1对MST3具有122.4 nM的强效选择性抑制（较其他激酶选择性>100倍）。机制研究表明：1）通过下调cleaved caspase-3和Bcl-2表达诱导细胞凋亡；2）浓度依赖性降低cyclin B1表达，阻滞细胞周期于G2/M期。在裸鼠移植瘤模型中，40 mg/kg剂量的LD-1使肿瘤生长抑制率达47.64%，且未观察到明显毒副作用。

【设计】基于Riluzole的苯并噻唑核心与Ciprofloxacin的哌嗪基团构建杂合骨架，通过分子对接优化连接位点，最终获得含1,2,4-三唑桥接结构的LD-1。

【结论】该研究首次报道Riluzole-Ciprofloxacin杂合体的抗肿瘤作用，证实LD-1作为新型MST3抑制剂可通过双重机制（凋亡+周期阻滞）发挥抗肝癌效应。其创新性体现在：1）突破传统激酶抑制剂骨架限制；2）实现已上市药物的治疗领域转换；3）为探索MST3在肿瘤中的生物学功能提供化学探针。论文发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，为开发选择性激酶抑制剂提供了范式转移策略。