铑催化羽扇豆烷型三萜化合物的位点选择性C?H胺化反应及其在药物化学中的应用

研究人员针对羽扇豆烷型三萜化合物（如桦木醇）的位点选择性修饰难题，开发了一种铑催化C?H胺化新策略。该研究通过28?O?磺酸酯底物的分子内反应，实现了C16/C22选择性达9:1的1,2,3?氧杂噻嗪烷-2,2-二酮稠环构建，并发现C16取代后可触发二次C22选择性胺化。所得产物经裂解可高效制备16位氨基/叠氮基桦木醇衍生物及桦木酸/桦木酮酸类似物，为三萜类药物化学提供了多功能合成砌块。

　　

三萜类化合物作为植物次级代谢产物，在抗病毒、抗肿瘤等领域展现出巨大潜力。其中羽扇豆烷型三萜如桦木醇(betulin)及其衍生物桦木酸(betulinic acid)因独特的生物活性备受关注，但这类分子骨架的惰性C(sp³)?H键位点选择性官能化始终是结构修饰的瓶颈。传统方法依赖预活化位点或强氧化条件，难以实现精准控制。如何在不破坏复杂骨架的前提下，选择性引入含氮官能团以拓展结构多样性，成为三萜药物开发的关键科学问题。

发表于《European Journal of Organic Chemistry》的这项研究，报道了铑催化体系下桦木醇骨架的位点选择性C?H胺化突破。研究人员设计28?O?磺酸酯作为导向基，通过分子内C?H胺化构建氧杂噻嗪烷稠环结构。关键实验技术包括：铑催化剂筛选与优化、核磁共振(NMR)与质谱(MS)表征、高效液相色谱(HPLC)分离、X射线晶体学确认结构，以及密度泛函理论(DFT)计算辅助机理阐释。

【C16优先胺化机制】
通过28?O?磺酸酯底物的分子内反应，首次实现C16位点选择性胺化，产物为6,5,6-三环稠合的氧杂噻嗪烷-2,2-二酮结构。动力学研究表明C16/C22选择性比达9:1，单晶衍射证实C16构型为β取向。

【二次胺化的位点反转】
引入C16取代基后，后续C?H胺化意外转向C22位。DFT计算揭示空间位阻效应导致过渡态能量差异，C22路径能垒降低3.8 kcal/mol。

【骨架重构与衍生化】
氧杂噻嗪烷产物经碱性水解可高效裂解，获得16?氨基桦木醇(收率85%)。进一步氧化可得16?氨基桦木酸和16?氨基桦木酮酸，叠氮化反应则生成C16?N₃衍生物。

该研究建立了三萜骨架C(sp³)?H键精准官能化的新范式：通过铑催化磺酸酯的分子内胺化，实现传统方法难以达成的C16/C22位点控制；揭示空间效应主导的选择性反转规律；开发的16?氨基/叠氮基衍生物可直接用于偶联反应，显著提升结构修饰效率。这些发现为抗HIV、抗肿瘤三萜药物的理性设计提供了普适性策略，推动天然产物衍生药物进入"定点编辑"新阶段。