基于硫醇化壳聚糖纳米粒与泊洛沙姆的原位凝胶用于鼻内递送加兰他敏治疗阿尔茨海默病的研究

为解决阿尔茨海默病(AD)药物难以突破血脑屏障(BBB)的问题，研究人员开发了一种含硫醇化壳聚糖纳米粒(TCS-NPs)的泊洛沙姆407(PLX)原位凝胶，用于鼻内递送加兰他敏。该凝胶具有96%的24小时缓释率、98 nm粒径及40%药物包封率，体外实验证实其良好的生物相容性和脑靶向性，为AD非侵入治疗提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)是全球最常见的神经退行性疾病，患者人数已超过5000万。这种疾病以进行性认知功能衰退为特征，目前尚无根治方法。药物治疗面临的最大挑战是如何让药物突破血脑屏障(BBB)这一天然防线。传统口服或注射给药方式存在首过效应、外周毒性等问题，导致药物在脑部浓度不足。鼻内给药作为一种非侵入性途径，可通过嗅神经和三叉神经直接递送药物至脑部，但面临鼻黏膜清除快、药物渗透差等瓶颈。

针对这一难题，来自Tabriz University of Medical Sciences的研究团队创新性地将硫醇化壳聚糖纳米粒(Thiolated Chitosan Nanoparticles, TCS-NPs)与温度敏感型泊洛沙姆407(Poloxamer 407, PLX)凝胶结合，开发出用于递送AD药物加兰他敏(Galantamine)的新型鼻内给药系统。该研究发表在《International Journal of Biological Macromolecules》上，为解决AD治疗中的药物递送难题提供了创新方案。

研究采用的主要技术包括：通过EDC/NHS介导的化学反应合成TCS-NPs并测定硫醇化程度；采用去溶剂法制备纳米粒并表征其理化性质；流变学测试评估凝胶温度敏感特性；透射电镜(TEM)观察纳米粒形态；体外释放实验模拟药物释放行为；采用A172胶质瘤细胞和Caco-2肠癌细胞评估生物相容性；通过牛鼻黏膜组织进行离体黏附性测试。

材料与方法
研究选用中分子量壳聚糖(CS)与巯基丙酸(MPA)反应制备TCS，经Ellman试剂测定硫醇化程度达198.6 μmol/g。通过去溶剂法制备TCS-NPs，动态光散射(DLS)显示其粒径约98 nm，TEM证实为球形结构。将TCS-NPs分散于PLX基凝胶中形成复合系统，流变学测试显示储能模量(G′)高于损耗模量(G″)，表明形成稳定凝胶网络。

结果
合成与表征：TCS-NPs的硫醇化程度处于最佳黏附范围，粒径分布均匀(PDI<0.3)，Zeta电位+28.5 mV，药物包封率40%。PLX凝胶在34°C发生溶胶-凝胶转变，适合鼻腔环境。

体外释放：TCS-NPs@PLX凝胶24小时释放96%药物，显著优于直接载药凝胶，呈现缓释特性。

生物相容性：MTT实验显示TCS-NPs在50-100 μg/mL浓度下对A172和Caco-2细胞存活率>90%。DAPI染色和活/死细胞检测进一步证实材料安全性。

离体研究：TCS-NPs@PLX凝胶较普通CS-NPs凝胶表现出更强的黏膜黏附性，组织病理学检查显示对牛鼻黏膜损伤轻微。

讨论与结论
该研究成功构建了兼具温度敏感性和黏附性的双重功能递送系统。TCS的硫醇基团通过与黏蛋白形成二硫键增强滞留时间，而PLX的温敏特性确保凝胶在鼻腔快速成型。纳米粒的加入不仅提高药物稳定性，还通过尺寸效应促进鼻-脑转运。相较于传统制剂，该系统具有三大优势：(1)绕过BBB实现脑靶向；(2)减少全身副作用；(3)延长药物作用时间。

这一创新性工作为神经退行性疾病的非侵入治疗开辟了新途径。特别是将纳米技术与原位凝胶相结合的策略，可扩展应用于其他中枢神经系统药物的递送。未来研究可进一步探索该系统的在体药效学和临床转化潜力，为AD患者带来更优治疗选择。