姜黄素治疗非酒精性脂肪肝的新靶点：FTO蛋白调控PPARα/CPT1α通路机制研究

本研究针对非酒精性脂肪肝（NAFLD）缺乏特异性靶向药物的现状，首次揭示姜黄素通过抑制FTO蛋白增强PPARα mRNA的m6A甲基化，激活PPARα/CPT1α通路改善脂质沉积的分子机制。结合分子对接、CETSA及细胞模型，为NAFLD治疗提供新靶点和天然药物研发依据。

　　

非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为全球发病率高达25%的慢性肝病，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），甚至可能进展为肝硬化和肝癌。尽管其发病与肥胖和代谢综合征密切相关，但目前尚无FDA批准的特效药物，现有治疗主要依赖生活方式干预，但患者依从性差且疗效有限。这种困境促使科学家将目光转向天然活性成分——姜黄素（Curcumin, CUR）。这种来自姜黄的多酚类化合物虽在调节脂代谢和抗炎方面表现突出，但其具体分子靶点始终未明。

湖北中医药大学的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究中，首次锁定RNA去甲基化酶FTO蛋白为姜黄素作用的新靶点。通过高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型和游离脂肪酸（FFA）处理的HepG2/THLE-2细胞模型，结合分子对接、细胞热转移实验（CETSA）、MeRIP-qPCR等技术，发现姜黄素通过抑制FTO增强PPARα mRNA的m⁶A甲基化水平，进而激活PPARα/CPT1α信号通路促进脂肪酸β-氧化，同时抑制脂生成关键因子SREBP-1和FASN的表达，形成"多靶点协同"的调控网络。

关键技术方法
研究采用高脂饮食诱导C57BL/6小鼠建立NAFLD模型，FFA诱导肝细胞脂质沉积模型；通过分子对接和CETSA验证姜黄素与FTO的直接结合；利用FTO过表达/干扰技术、m⁶A点杂交和MeRIP-qPCR分析表观遗传调控机制；检测血清TG、TC及肝酶AST/ALT等生化指标。

主要研究结果

1. 姜黄素减轻小鼠和细胞脂质沉积
高脂饮食小鼠出现肝脏脂肪变性和血清TG/TC升高，姜黄素干预显著改善这些指标。细胞实验中，姜黄素剂量依赖性地降低FFA诱导的脂滴积累，且下调FTO蛋白表达。

2. FTO是姜黄素的直接作用靶点
分子对接显示姜黄素与FTO活性口袋结合能达-7.8 kcal/mol；CETSA证实姜黄素处理使FTO热稳定性提高2.3°C，提示二者存在直接相互作用。

3. m⁶A甲基化介导的PPARα调控机制
姜黄素使PPARα mRNA的m⁶A修饰水平提升1.8倍，促进其翻译效率而不影响mRNA稳定性。FTO过表达可逆转姜黄素对PPARα/CPT1α通路的激活作用。

结论与意义
该研究首次阐明姜黄素-FTO-PPARα/CPT1α轴在NAFLD治疗中的核心地位：FTO作为"表观遗传开关"，通过动态调控PPARα mRNA的m⁶A修饰影响其翻译效率；姜黄素通过锁定该靶点实现"一石三鸟"——既抑制脂生成又促进脂肪酸氧化，同时减轻炎症反应。这不仅为NAFLD的天然药物研发提供理论依据，更开创性地将RNA表观修饰调控纳入中药多靶点作用机制研究框架，为代谢性疾病治疗策略带来新视角。