新型FLT3抑制剂的设计、合成及活性评价

　　

摘要: 本研究设计并合成了一系列含咪唑-4-甲酰胺基和1,2,4-三氮唑的4-苯氧基吡啶类衍生物,作为新型的Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)抑制剂。结果表明,该系列化合物具有良好的抗增殖活性,其中,优选化合物10c在含Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication,FLT3-ITD)突变的两个细胞系即人髓性单核细胞白血病细胞(MV4-11)和人急性髓性白血病细胞(Molm-13)的抑制生长50%所需的浓度(half maximal inhibitory concentration,IC₅₀)值分别为1.90和5.78 μmol·L^-1。细胞凋亡和周期结果表明,化合物10c能够促进细胞凋亡并将细胞阻止在S期。分子对接结果表明,化合物10c与FLT3的PHE691和HIS809形成两个π-π堆积作用,吡啶母核和Linker部分分别与FLT3的LYS644和CYS694形成重要的氢键作用。综上,化合物10c在体外体现出较好的抗增殖活性,具有进一步深入研究的价值,同时也为开发出更多结构新颖的新型FLT3抑制剂奠定基础。