Box-Benhnken法优化超临界CO2抗溶剂法制备辛伐他汀固体分散体

　　

摘要: 辛伐他汀是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,用作降低血脂和抗动脉粥样硬化,但是其水溶性差,生物利用度低严重影响了临床效果。本实验设计应用超临界CO₂抗溶剂法制备辛伐他汀固体分散体,采用Box-Benhnken响应曲面法优化处方工艺参数,改善辛伐他汀制剂的溶出特性和生物利用度。Box-Benhnken响应面法优化实验方案中以辛伐他汀的体外累积溶出度(因变量)为评价指标,考察超临界CO₂抗溶剂技术制备中的压强、温度、载体种类、CO₂流出速率四种影响因素(自变量)对辛伐他汀固体分散体制备工艺的影响。接下来,对优选工艺条件下辛伐他汀分散体进行粒度、红外吸收光谱、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、X-ray衍射(X-ray diffraction,XRD)和扫描电镜(scanning electron microscopy,SEM)表征分析,在此基础上进一步研究了产品的体外溶出特性及大鼠口服相对生物利用度。动物实验经江苏食品药品职业技术学院实验动物伦理委员会批准(批准号:JSSPYPCAC2024)。结果显示,Box-Benhnken响应面法实验设计临界CO₂抗溶剂技术制备辛伐他汀固体分散体的最优工艺参数为压力12.00 Mpa,温度35.0℃,CO₂流速3.3 L·min^-1,F-127∶PVP K23-27(1∶10,w/w),制备的固体分散体呈疏松的粉末状,SEM下显示为鳞片状叠加的聚集态,激光粒度测定D50值为0.78 μm,DSC和XRD显示辛伐他汀在分散体中以无定型形式存在,60 min体外累积溶出度值89.87%,大鼠口服相对生物利用度226.6%。综上所述,本研究成功应用超临界CO₂抗溶剂法制备辛伐他汀固体分散体,采用Box-Benhnken响应面法简化实验步骤并优化工艺路线,制得的辛伐他汀固体分散体溶出速率快,累积溶出度高,可作为开发新型具有高生物利用度口服辛伐他汀制剂的处方策略。