Nature：单细胞分析揭示创伤后应激障碍背后的通路

　　

创伤后应激障碍（PTSD）是一种常见的心理疾病，通常在严重创伤事件后出现。PTSD在普通人群中的发病率约为6-8%，具有中等程度的遗传性。近期研究开始揭示PTSD的分子生物学机制。

加州大学欧文分校和耶鲁大学医学院领导的研究团队近日对多名PTSD和抑郁症患者的大脑样本开展单细胞多组学分析，并在《Nature》杂志上发表了研究成果。

他们发现，PTSD涉及到特定脑细胞中与糖皮质激素、免疫、神经炎症和神经递质通路相关的基因表达和调控变化，这有望揭示潜在的疾病机制和治疗靶点。

在这项分析中，研究人员重点关注了大脑的前额叶皮层。结合snRNA-seq和snATAC-seq技术，他们对超过200万个细胞核中的基因表达和染色质特征进行了评估。

这些细胞核来自111名供者的尸检脑组织样本，其中包括36名PTSD患者（其中27人合并重度抑郁症）、36名重度抑郁症（MDD）患者，以及39名未患病的对照个体。

“我们认为，纳入MDD作为对照是最佳选择，因为超过50%的PTSD患者被诊断出患有某种形式的抑郁症，而我们的研究能够鉴定出两种疾病的共同特征和不同之处，”作者解释说。

通过结合单细胞转录组学、空间转录组学及其他分析方法，研究人员鉴定出抑制性神经元、内皮细胞和小胶质细胞等细胞类型在PTSD和MDD中的作用，并突出了与每种疾病明显相关的基因和通路。

当他们重点关注表达模式不同的基因时，他们发现FKBP5、ELFN1、MAD1L1和KCNIP4等基因在不同细胞类型中存在差异表达，同时伴随潜在的调控变异。

研究团队发现，在小胶质细胞中，促炎性SPP1（骨桥蛋白）神经免疫通路出现与PTSD相关的下降。与此形成对比的是，当MDD发生时，这条信号通路的活性增强。

在PTSD患者的尸检脑组织样本中，他们还观察到其他细胞和信号通路的改变，包括SST（生长抑素）中间神经元相互作用的改变，以及SST神经传递和信号传导的下降。

“我们发现SST神经元存在选择性脆弱，表现为向其他神经细胞的突触信号传导显著减少，”作者报告称。“我们还发现，PTSD和MDD在小胶质细胞的炎症通路和神经元细胞粘附方面存在显著差异。”

研究人员表示，未来需要进一步开展研究，以便利用更大规模的无抑郁症的PTSD患者群体来揭示疾病机制。此外，还需要建立尸检疾病队列，以便将药物使用的影响与每种疾病的内在机制区分开。

“与大多数尸检大脑研究相似，两个患者队列中非法药物使用和药物相关死亡的发生率相对较高，这可能会掩盖PTSD或MDD特异性的分子效应，”作者指出。“未来将努力增加供者数量和类型，以应对这些影响。”