组织驻留巨噬细胞功能重塑驱动肺腺癌免疫微环境演化及临床表型的机制研究

本研究针对肺腺癌(LAUD)早期演进中组织驻留巨噬细胞(TRM)功能重塑的关键作用，通过整合TCGA-LUAD转录组与单细胞测序数据，首次揭示KRT6A+上皮细胞通过SCGB3A2-MARCO通路调控TRM分化为"免疫荒漠型"(C1)、"抗肿瘤型"(C2)和"免疫抑制型"(C3)三种功能状态，为GGN样原位腺癌(AIS)恶性转化监测和个体化治疗提供新靶点。

　　

在肺癌筛查技术普及的背景下，磨玻璃结节(GGN)样肺原位腺癌(AIS)患者的临床管理面临重大挑战——如何判断这些"癌前病变"向侵袭性肺腺癌(LUAD)转化的风险？传统M1/M2二分法已无法解释肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的复杂行为。最新研究发现，组织驻留巨噬细胞(TRM)作为TAM的重要亚群，在早期肺癌微环境塑造中扮演着"建筑师"角色，但其功能分化的调控机制仍是未解之谜。

重庆新桥医院的研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表突破性研究。通过分析TCGA-LUAD队列532例患者转录组数据，结合单细胞测序和空间转录组技术，首次绘制了TRM在肺腺癌演进过程中的功能图谱。研究采用NMF聚类算法鉴定TRM功能亚型，运用随机生存森林筛选特征基因，并通过CellChat分析细胞互作网络，最终在10x Genomics Visium平台完成空间验证。

研究结果揭示：

1. TRM功能分型与临床预后：通过1157个TRM特征基因将患者分为C1-C3三种亚型，其中C2型("抗肿瘤型")患者5年生存率显著优于C1("免疫荒漠型")和C3("免疫抑制型")。

1. 免疫微环境演化规律：C1型表现为CD8⁺T细胞完全缺失的"冷肿瘤"，C3型则富含Treg等抑制性免疫细胞，而C2型具有显著的干扰素γ应答特征。

2. 关键调控机制：单细胞轨迹分析发现TRM分化为CM1-CM3三种状态，其中CM2(对应C1)通过RETN-CAP1信号诱导免疫排斥，而KRT6A⁺上皮细胞通过下调SCGB3A2-MARCO通路驱动这一过程。

3. 临床转化价值：C3型患者对CTLA-4抑制剂敏感，而C1型可能受益于BI.D1870靶向治疗。空间转录组证实CM2型TRM会逐步包裹肿瘤巢，形成物理免疫屏障。

这项研究不仅破解了GGN样AIS恶性转化的"黑匣子"，更建立了TRM功能分型的临床预测体系。研究者提出的KRT6A-SCGB3A2-MARCO轴为早期干预提供了新靶点，而TRM亚型分型方案可指导个体化免疫治疗决策。该成果将推动肺癌早期诊断从"形态判断"迈向"分子分型"的新纪元。