综述：香豆素衍生物作为靶向PI3K-AKT-mTOR通路的抗癌剂：文献综述

（编辑推荐）本综述系统探讨香豆素衍生物通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路在肝癌、乳腺癌等癌症中的多靶点抗癌机制，IC50值4 μM至>200 μM，同时调控NF-κB/MAPK通路，但存在生物利用度低、肝毒性等挑战。SAR研究为结构优化提供方向，具有临床转化潜力。

　　

Abstract
香豆素作为天然苯并吡喃酮化合物，其衍生物在靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的抗癌研究中展现出独特价值。尽管其抗炎、抗氧化特性已被广泛认知，但针对该通路的特异性调控机制尚未充分探索。本综述通过系统分析发现，香豆素衍生物在肝癌、乳腺癌和结直肠癌模型中能显著抑制PI3K-AKT-mTOR通路活性，体外IC₅₀跨度从4 μM至>200 μM，并伴随NF-κB和MAPK等辅助通路的协同调控。

作用机制与靶点特性
结构活性关系(SAR)研究表明，C-3位引入羟基或C-4位嫁接甲氧基可增强对AKT的抑制选择性，而7,8-二取代结构则能降低肝毒性。值得注意的是，双香豆素结构衍生物对mTORC1的抑制效率较单体制备物提升3倍，但伴随更高的系统毒性风险。

挑战与优化策略
现有衍生物普遍面临口服生物利用度<15%的药代动力学瓶颈。纳米载体递送系统可将其肿瘤蓄积量提升至常规制剂的8倍，但载体相关免疫原性问题仍需解决。此外，部分衍生物通过CYP3A4代谢产生的活性中间体可能诱发肝细胞损伤，这成为临床前研究的重要警示。

临床转化前景
最新研究显示，将香豆素骨架与铂类药物偶联的杂合分子可同时激活DNA损伤应答和通路抑制，在三阴性乳腺癌PDX模型中使肿瘤体积缩小62%。这种双功能设计为突破现有疗效天花板提供了新思路，但需警惕叠加毒性风险。未来研究应聚焦于基于肿瘤分子分型的精准结构修饰，以及创新递送系统的开发。