丙泊酚通过AMPK/HIF-1α信号通路调控小胶质细胞糖代谢改善电休克诱导的抑郁大鼠认知功能障碍

本研究针对电休克治疗(ECT)后认知障碍的临床难题，揭示了丙泊酚通过调控小胶质细胞AMPK/HIF-1α通路介导的糖代谢重编程，抑制神经炎症并改善突触可塑性损伤的分子机制。团队发现丙泊酚能降低关键糖酵解酶HK2/PFKFB3活性，逆转ECS诱导的海马区PSD-95/SYN1表达下降，为ECT相关认知障碍提供了新的干预靶点。

　　

电休克疗法(ECT)作为治疗难治性抑郁症的"终极武器"，却因高达79%的记忆损伤副作用让患者望而生畏。这种"治疗双刃剑"现象背后，突触可塑性损伤和神经炎症被认为是关键推手，但具体机制始终成谜。更令人困惑的是，临床常用麻醉剂丙泊酚竟能缓解ECT相关认知障碍，这种看似矛盾的神经保护效应背后隐藏着怎样的生物学密码？

重庆医科大学的研究团队在《Neurochemical Research》发表的研究揭开了这一谜题。通过建立慢性不可预知温和应激(CUMS)抑郁大鼠模型，结合电休克刺激(ECS)模拟临床ECT过程，研究人员发现ECS会触发海马区小胶质细胞的"代谢暴走"——糖酵解关键酶HK2/PFKFB3活性飙升，伴随AMPK/HIF-1α通路失衡。这种代谢重编程导致小胶质细胞过度激活，释放IL-1β/TNF-α等炎症因子，蚕食突触结构蛋白PSD-95(突触后密度蛋白-95)和SYN1(突触素I)。而丙泊酚如同精准的"代谢开关"，通过激活AMPK抑制HIF-1α，将小胶质细胞从"糖酵解狂热"拉回正常代谢轨道，最终改善认知功能。

研究采用多维度技术验证假说：行为学测试(蔗糖偏好实验SPT、旷场实验OFT、Morris水迷宫MWM)评估认知功能；透射电镜观察突触超微结构；Western blot检测PSD-95/SYN1表达；免疫荧光标记小胶质细胞标志物Iba1；酶活性测定分析HK2/PFKFB3/PKM2活性；RT-qPCR检测炎症因子mRNA水平；并运用AMPK抑制剂Compound C进行反向验证。

主要发现：

1. ECS在抑郁样大鼠中诱发学习记忆障碍
   MWM测试显示ECS组逃避潜伏期延长42%，目标象限探索时间减少57%。透射电镜观察到突触后密度厚度缩减31%，Western blot证实PSD-95和SYN1蛋白表达分别下降45%和38%。

2. 小胶质细胞糖酵解爆发式激活
   ECS处理后1天，微胶质细胞HK2 mRNA表达骤增3.2倍，PFKFB3增加2.8倍，伴随hexokinase酶活性提升2.5倍。免疫荧光显示海马CA1区HK2⁺/Iba1⁺细胞密度增加4倍，这种"代谢亢进"状态持续至ECS第7天。

3. 丙泊酚重塑能量代谢格局
   丙泊酚干预使p-AMPK/AMPK比值提升1.8倍，HIF-1α表达降低62%。关键的是，糖酵解限速酶HK2活性下降41%，促炎因子TNF-α和IL-1β mRNA水平分别减少58%和53%。

4. AMPK通路的核心调控作用
   使用Compound C抑制AMPK后，丙泊酚的神经保护效应被完全抵消：HK2活性反弹67%，突触后密度厚度再度减少28%，MWM空间探索时间缩短39%。

这项研究首次阐明丙泊酚通过AMPK/HIF-1α-HK2轴调控小胶质细胞代谢重编程的神经保护机制。临床意义在于：①为ECT认知障碍提供了"代谢-炎症-突触"三位一体的解释框架；②证实丙泊酚的神经保护作用独立于GABA_AR（γ-氨基丁酸A型受体）麻醉机制；③提示靶向小胶质细胞代谢可能成为改善ECT副作用的新策略。值得注意的是，研究采用的80mg/kg丙泊酚剂量既未影响ECS抗抑郁效果，又避免了高剂量神经毒性，为临床用药方案优化提供了重要参考。

未来研究可进一步探索：①长期ECS处理对小胶质细胞代谢的持续影响；②其他AMPK激动剂是否具有类似保护作用；③HK2特异性抑制剂与丙泊酚的协同效应。这些发现不仅拓展了对ECT神经生物学机制的认识，也为开发"抗认知损伤"的改良ECT方案奠定了理论基础。