PSEN1基因突变致家族性阿尔茨海默病伴急性精神行为异常的病例分析及遗传机制探讨

本研究报道一例携带PSEN1(p.Met139Leu)突变的48岁早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)患者，其以认知衰退起病后迅速进展为急性精神症状。研究团队通过全外显子测序发现该东亚人群罕见突变位点，结合神经影像学评估证实了PSEN1突变相关FAD的快速进展特征。该案例揭示了精神症状作为FAD早期表现的重要临床意义，为早发性痴呆的鉴别诊断提供了遗传学依据。

　　

研究背景与意义
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，其家族性类型(Familial AD, FAD)因携带PSEN1等基因突变而具有早发、快速进展的特点。特别值得注意的是，约30-50%的散发性AD患者在中晚期才会出现精神症状，而PSEN1突变相关FAD常以幻觉、妄想等精神行为异常为首发表现，极易被误诊为精神分裂症等原发性精神障碍。这种临床异质性使得早诊断面临巨大挑战，亟需通过遗传学手段揭示其分子机制。

杭州第七人民医院的研究团队报道了一例具有典型父系遗传模式的48岁女性病例。该患者从45岁开始出现近期记忆减退，47岁时突发听幻觉和被害妄想等精神症状，在联合使用奥氮平、多奈哌齐和美金刚治疗后仍出现认知功能急剧恶化。这一特殊案例为理解PSEN1突变导致的精神症状早现现象提供了重要临床证据。

关键技术方法
研究采用全外显子测序检测PSEN1突变，通过Sanger测序验证变异位点；使用REVEL和ClinPred等算法进行致病性预测；神经心理学评估采用MMSE(简易精神状态检查)和MoCA(蒙特利尔认知评估)量表；头颅MRI分析海马及全脑皮层萎缩模式；实验室检测包括自身抗体谱和炎症因子筛查。

主要研究结果
1. 临床特征分析
患者表现出典型的FAD三联征：

• 认知域：MMSE评分13分，出现视觉失认和跨皮质感觉性失语
• 精神症状：SAPS阳性症状量表63分，持续听幻觉
• 功能衰退：9个月内丧失吞咽和如厕能力

2. 遗传学发现
发现PSEN1第5外显子c.415A>T(p.Met139Leu)杂合错义突变：

• REVEL评分0.75(>0.5为致病)
• CADD评分23.4(>20提示有害)
• 该位点不同于东亚人群常见突变热点E280A

3. 神经影像学特征
MRI显示：

• 双侧海马萎缩(较健康对照减少35%)
• 全脑皮层弥漫性萎缩
• Fazekas 1级白质病变

4. 治疗反应监测
联合治疗方案(奥氮平20 mg/日+多奈哌齐10 mg/日+美金刚10 mg/日)未能阻止认知衰退，提示PSEN1突变患者对常规AD治疗存在耐药性。

结论与展望
该研究首次报道了PSEN1 p.Met139Leu突变导致的FAD伴显著精神症状的病例，揭示了三项重要发现：(1)精神症状可作为PSEN1突变相关FAD的早期标志；(2)该突变位点与东亚人群常见突变谱不同；(3)常规抗痴呆药物对突变携带者疗效有限。研究强调对早发精神症状患者应进行PSEN1基因检测，并为开发针对γ-分泌酶复合物的靶向治疗提供了理论依据。未来需要扩大样本验证该突变位点的种族特异性，并探索免疫调节等新型干预策略。